肾上腺素能受体单核苷酸多态性与镇痛相关性的研究进展

作者：李静，雷晓峰，俞瑾，重庆医科大学附属妇女儿童医院麻醉科

疼痛是一种伴有不愉快情绪活动和防卫反应的复杂感觉，个体间的疼痛反应和对镇痛药物的敏感性存在明显差异，遗传因素是影响这种差异的重要因素。肾上腺素能受体单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）与人类疼痛和镇痛密切相关。通过对以上相关性进行深入研究，解析其规律和机理，能够为实施个体化、针对性的镇痛治疗提供依据和基础。

1.疼痛相关基因SNP概述

SNP是在人类基因组上单个核苷酸的变异，约90%的人类基因DNA序列变异会采用这种形式。由于SNP变异形成的遗传标志数量较多，多态性也极为丰富。因此遗传学背景差异，即SNP是产生镇痛镇静药物药动学个体差异的重要因素。Ellerbrock等研究表明，人类基因组中具有多个影响疼痛反应或个体间对镇痛药物敏感性差异的SNP，阿片类μ受体OPRM1基因最为重要。

其他与疼痛相关的基因包括瞬时受体电位阳离子通道亚家族V（TRPV1）及A（TRPA1）、儿茶酚甲基转移酶（COMT）、脂肪酸酰胺水解酶、δ阿片类受体（OPRD1）、细胞色素P450酶系（CYP）、单胺氧化酶（MAO）、鸟苷三磷酸环水解酶1（GCH1）、肾上腺素能受体（ADR）、黑素皮质素-1受体（MC1R）及P-糖蛋白转运体等。

2.肾上腺素能受体SNP与镇痛的相关性

肾上腺素能受体广泛分布于机体的各个器官、组织和细胞中，参与了机体内多种基本生理过程，既往受制于基因研究技术手段，其多态性与镇痛相关研究未能深入开展。近年来，对于其介导交感神经系统并参与疼痛机制的关注度逐渐增高，肾上腺素能受体SNP与疼痛和镇痛敏感性的相关性研究逐渐深入。在多个物种中鉴定出9种不同的肾上腺素能受体亚型，包括:α1A、α1B、α1D、α2A、α2B、α2C、β1、β2、β3，其中参与疼痛和镇痛敏感性的主要有α2A、β1和β2受体。

α2A肾上腺素能受体：α2A肾上腺受体（ADRA2A）广泛分布于中枢神经系统及外周组织中，参与介导镇静、镇痛、麻醉、体温调节、情感调节、血压调控等多种生理功能。ADRA2A参与了神经病理性疼痛、偏头痛等多种疼痛调节机制。ADRA2A编码基因位于10号染色体，具有高度多态性，其启动子区域的基因（C1291G）突变会导致突触前膜ADRA2A功能减低。

李志研究表明，中国汉族人群中ADRA2A基因rs1800544位点存在单核苷酸多样性，并且与右美托咪定镇静镇痛相关，CC组（C1291C型）的产妇对右美托咪定更敏感，术后8、12、24h时点CC组的VAS疼痛评分明显低于CG组（C1291G型）和GG组（G1291G型），因此ADRA2A单核苷酸多态性是影响右美托咪定镇静镇痛效果个体差异的遗传因素之一。

刘刚刚等研究表明，与ADRA2A基因rs1800544位点CC型等位基因患者比较，CG、GG型等位基因患者对右美托咪定的镇静镇痛反应迟缓，不易进入睡眠状态。Fu等探究了ADRA2A基因rs1800035、rs201376588和rs775887911位点SNP与中国汉族妇女剖宫产术中及术后的麻醉镇痛的关系，结果表明，野生型（rs1800035:CC、rs201376588:CC、rs775887911:CC）产妇的镇静评分明显高于突变型（rs1800035:CG/GG、rs201376588:CT/TT、rs775887911:CT/TT），突变型产妇术后可能需要更高剂量的镇痛药物。

β1肾上腺素能受体：β1肾上腺素受体（ADRB1）基因位于10q24－26，只有一个外显子，该外显子包含短的未翻译区域。因此，人类ADRB1基因的多态性主要位于该编码区，其中A145G（rs1801252）和G1165C（rs1801253）多态性具有重要意义。ADRB1SNP与冠心病、高血压、心律失常、心力衰竭、脂质代谢等疾病存在相关性。

目前，关于ADRB1SNP与疼痛、镇痛相关研究较少。Taira等研究表明，特异性β受体阻滞剂ONO1101可以抑制福尔马林诱发的大鼠痛觉。Davidson等研究表明，艾司洛尔能有效缓解大鼠后爪被5%福尔马林注射后所引起的疼痛。

Afify等通过动物实验研究表明，阿片系统和肾上腺素能系统之间存在交叉效应，普萘洛尔可作为阿片类镇痛药的辅助治疗。上述动物实验均提示，β肾上腺素受体与疼痛相关，为进一步开展ADRB1SNP与疼痛间的研究奠定了基础。2014年，Wei等重点研究了ADRB1rs1801253位点SNP与芬太尼术后镇痛的关系，结果表明，在中国汉族人群中，ADRB1rs1801253多态性可能与芬太尼在癌症术后的镇痛效果相关，AA纯合子组术后2h的VAS疼痛评分明显高于AG杂合子组及GG纯合子组，且芬太尼的镇痛效果较差，芬太尼消耗量明显更多，但在术后4、24、48h则无明显差异。

Feng等研究了中国患者术后疼痛与ADRB1基因中A145G（rs1801252）和G1165C（rs1801253）SNP的关系，结果表明，rs1801252AA携带者对疼痛更敏感，但rs1801253SNP与疼痛敏感性并无相关性，这与Wei等研究中ADRB1rs1801253多态性可能与芬太尼在癌症术后镇痛作用有关的结论并不一致。

马敏明等研究了接受腹腔镜根治术的结直肠癌患者ADRB1SNP与疼痛敏感度及术后芬太尼镇痛效果的相关性，结果表明，ADRB1rs1801252AA携带者术后芬太尼用量较大，AG次之，GG最少，ADRB1rs1801253基因多态性与术后芬太尼镇痛效果无明显相关。

Moriyama等研究表明，携带A145GA等位基因的男性患者对疼痛更敏感，研究者对ADRB1基因中A145G和G1165C单核苷酸多态性组成的单倍型进行了进一步分析，结果表明，145A/1165C单倍型女性术后24h芬太尼使用剂量与145A/1165G单倍型及145G/1165C单倍型患者相比明显减少，145A/1165G单倍型患者的镇痛效果有下降的趋势，145G/1165C单倍型患者和24h高VAS疼痛评分明显相关。

上述研究提示，ADRB1SNP可能是导致镇痛药物敏感性个体差异的遗传因素之一，但是针对相关科学问题的研究仍存在诸如单倍型和单多态性研究结果不一致等问题，需进行进一步的大样本、多中心临床研究，为实现疼痛治疗的个体化提供理论依据。

β2肾上腺素能受体：β2肾上腺素受体（ADRB2）基因位于染色体5q31－32，在编码区有两个常见的SNP位点，分别为第16位（Arg16Gly）和第27位（Gln27Glu）。以上两个位点SNP明显影响受体功能，与哮喘、支气管扩张、肺气肿等肺部疾病密切相关。非选择性肾上腺受体阻滞剂可能减轻阿片类戒断症状，提示上调ADRB2信号系统可能具有增强伤害信号的作用。

Liang等研究表明，吗啡在敲除ADRB2的小鼠中未能引起耐受，给予吗啡耐受小鼠选择性ADRB2阻滞剂丁毒胺后可逆转吗啡的耐受，并且吗啡与丁毒胺同时用药几乎完全阻滞了耐受性的发生。ADRB2参与了分娩疼痛及产程进展的个体差异性，其基因型与早产及宫颈扩张疼痛相关。

Reitman等研究了β2受体基因型对足月分娩进展和疼痛的影响，结果表明，27位点上表达Gln的产妇产程进展较慢，亚洲女性、体重较重的非裔女性产程进展较慢。Terkawi等研究了ADRB2的多态性与个体间分娩疼痛差异的相关性，结果表明，随着宫颈的扩张，rs1042714位点GG/GC基因型的产妇比CC基因的产妇疼痛更剧烈。

李彩娟等研究了16和27位点氨基酸基因多态性分布与产程进展及分娩镇痛后转剖宫产手术的相关性，结果表明，16位点AA纯合子产妇产程进展较慢，可能是分娩镇痛中转剖宫产的危险因素;27位点基因多态性则与产程无关。

3.小结

个体间疼痛反应的差异性会直接影响麻醉科医师对围术期麻醉与镇痛策略的制定，直接关系到手术患者围术期的疼痛体验。已知9种肾上腺素能受体中，ADRα2A基因rs1800544位点多样性与右美托咪定镇静镇痛相关，ADRβ1基因的rs1801252和rs1801253多态性与痛觉过敏和镇痛效果相关，ADRβ2基因的第16位（Arg16Gly）和第27位（Gln27Glu）多态性可能与药物耐受和个体间分娩疼痛差异性有关。

目前，研究数量仍然较少，且存在诸如单倍型和单多态性研究结果不统一等问题，基因位点与药物敏感性的对应关系未完全确立，因此需要进一步的大样本、多中心临床研究，深入开展相关SNP位点对镇痛差异性的权重及预测价值研究，建立个体疼痛基因数据库，为实现疼痛治疗的个体化、定制化提供理论依据和参考借鉴。

来源：李静,雷晓峰,俞瑾.肾上腺素能受体单核苷酸多态性与镇痛相关性的研究进展[J].临床麻醉学杂志,2022,38(09):988-991.