吴一龙教授：2022年度肺癌大事件

编辑：Yuna

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2022年末年终巨献，广东省人民医院吴一龙教授一年一度的肺癌年终大盘点在大家的期盼中如期而至。2022肺癌领域的那些大事件，吴一龙教授为我们娓娓道来。医脉通特整理”肺癌大事件“精彩内容，以飨读者。

专家简介

吴一龙 教授

肿瘤学教授，博士生导师

IASLC杰出科学奖获得者

广东省医师协会（GDMDA)会长

广东省人民医院（GDPH）首席专家

广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长

中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席

2018-2022年临床医学领域全球高被引科学家

中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员

回眸2021年

回眸2021年，在吴一龙教授的“龙哥江湖”里，抗肿瘤治疗领域最厉害的武器当属靶向辅助治疗、辅助免疫治疗和抗体偶联药物（ADC）。2022年伊始，国际上建立起晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗模式，主要将NSCLC治疗分为无驱动基因患者的免疫治疗、驱动基因指导靶向治疗模式两大类，而免疫治疗主要分为PD-L1＞50%高表达和PD-L1＜50%低表达患者的治疗。

免疫治疗研究主要分为纳入非鳞癌、鳞癌和不论组织学类型NSCLC患者。从多项研究数据可见，免疫疗法的无进展生存期（PFS）约8-11个月，总生存期（OS）约24~26个月。JTO杂志近期发表的一篇评述认为多种PD-L1/PD-1 药物构成了“海啸”，但没有一个药物能突破目前的瓶颈而成为千禧之子。

转化研究那一抹曙光

Douglas Hanahan教授年初在Cancer Discovery发表的最新综述指出了癌细胞最新的四个特征：解锁表型可塑性（unlocking phenotypic plasticity）、衰老细胞（senescent cells）、非突变表观遗传重编码（nonmutational epigenetic reprogramming）、多态微生物组（polymorphic microbiomes）。

解锁表型可塑性：细胞分化是正常细胞的重要标志，表型可塑性可以破坏细胞分化，解锁这种破坏细胞分化的能力，这将成为新的抗肿瘤的思路。

衰老细胞：长期以来，细胞衰老被认为是一种抗肿瘤保护机制，癌细胞因此被诱导经历衰老。但更多证据提示，衰老细胞可能影响了肿瘤微环境，并可能通过各类机制，在某些情况下刺激肿瘤发展。

非突变表观遗传重编码：指的是DNA序列结构没有改变但功能产生改变，但基因功能发生了可遗传的调控改变。这提示未来的研究更多地会从功能学上进行研究，这几乎完全拓宽了研究的思路。

多态微生物组：存在于肠道或连接器或肿瘤自身的微生物组，是影响微环境的重要因素。

吴一龙教授指出，未来5-10年可能会在癌细胞新特征领域拓展出新的治疗理念。“癌细胞新特征”是2022年度非常重磅的进展，引用率非常高，从中可预见未来抗肿瘤治疗的发展方向。 

分子残留病变（MRD）：定义可能被治愈的肺癌术后患者

吴一龙教授团队2022年7月在Caner discovery杂志发表的研究认为，MRD可能可定义被治愈的肺癌术后患者。观察近两年结果显示，不论分期如何，大部分MRD阴性患者（96.8%）不复发。这意味着，给予MRD阴性（I-III期）患者辅助治疗起不到治疗的作用或效果，这引领了抗肿瘤治疗“做减法”的潮流。吴一龙教授指出，临床上需要将无效的方法“减掉”，让患者活得更好，得到真正需要的治疗。

无独有偶，北京大学人民医院近日发表在BMC Medcine杂志的一项Meta分析纳入6项研究，结果显示，MRD阳性是疾病复发的有力预测因子（HR=4.95，P＜0.001），OS较差（HR=3.93，P＜0.001）。辅助治疗仅可为MRD阳性患者带来RFS获益（HR=0.27）。

吴一龙教授指出，MRD持续阴性肺癌术后患者可能被治愈，而MRD阳性患者需要治疗，但目前的治疗方案仍未知。目前，有多项MRD指导的研究正在开展中，预计3-5年这些研究结果将进一步见证MRD的价值。

2022年改变临床实践的研究

2022年是NMPA和FDA批准肺癌新药最多的一年。

早期NSCLC—— CheckMate-816

3月4日，FDA基于 CheckMate-816批准了新辅助纳武利尤单抗+化疗用于IB-IIIA期可切除患者的新辅助治疗。吴一龙教授指出，该研究的最大特点是新辅助阶段只用3个周期新辅助免疫+化疗。结果显示，术后患者病理完全缓解（pCR）率达到24%（vs 2.2%），无病生存期（EFS）为31.6个月（vs 21.1个月，HR=0.63）。目前有多项研究在探索新辅助治疗方案疗效，包括免疫单药、免疫双药和免疫+化疗，可以发现，免疫+化疗的疗效数值上更优。吴一龙教授指出，与晚期患者按不同PD-L1表达水平选择单药或联合不同，早期患者方案选择与PD-L1表达无关。

后续开展的NADIM II研究最大的不同之处是（IIIA-IIIB期）新辅助+手术后，加入了辅助免疫治疗。从研究数据可见，不论治疗方案如何，只要患者能达到pCR，生存更好。

吴一龙教授介绍了目前正在开展的CTONG1804研究：旨在探索PD-L1表达水平指导的新辅助免疫±化疗用于可切除患者的疗效，该研究在2022年ESMO IO大会公布并引起业界较大关注。与既往研究不同之处在于：第一，对于PD-L1≥50%患者，头对头比较了免疫vs免疫+化疗的疗效。第二，将MRD结合其中。结果显示，新辅助治疗前MRD阳性率高达89.5%，新辅助治疗之后，MRD阳性率将至34.2%，术后MRD阳性率为27.6%，新辅助治疗在各治疗阶段发挥了重要作用。

KEYNOTE-091被纳入ESMO每季度举办虚拟全体大会上。该研究评估帕博利珠单抗辅助治疗用于切除NSCLC的疗效。主要终点为总人群和PD-L1 TPS≥50%的DFS。值得注意的是，PD-L1 TPS≥50%患者的DFS获益无统计学差异，而总人群DFS获益有统计学意义。

从两项“辅助治疗”关键研究可见，IMpower010研究（阿替利珠单抗用于II-IIIA期患者辅助治疗）采用的是序贯检验法，强制患者接受辅助治疗，结果发现PD-L1＞50%人群获益最大。KEYNOTE-091研究采用双终点研究设计，可选择辅助治疗，结果发现，PD-L1 1-49%人群获益最大。

而目前围手术期有多项研究正在开展中，多项研究共性之处在于：4周期新辅助治疗+手术+1年辅助治疗，而没有采用成功CheckMate-816研究的3个周期新辅助治疗。正如KEYNOTE-091专家讨论，吴一龙教授指出，围手术期免疫治疗还有包括PD-L1表达水平、生存终点等太多问题没有解决。基于CheckMate-816和KEYNOTE-091这两项关键研究，2022年9月在JTO杂志发表的一篇关键评述探讨了患者需要一个没有疾病的长生存（DFS）还是需要一个带病的长生存（OS）。专家组最终认为，辅助治疗的临床决策和新药注册都应使用DFS作为最相关的主要终点。

局部晚期NSCLC——GEMSTONE-301

GEMSTONE-301研究填补不可手术III期肺癌患者序贯放化疗后免疫治疗的空白。PACIFIC、PACIFIC-R、GENSTONE-301研究显示，III期患者放化疗序贯免疫治疗的3年OS率为56%~59%。这三项研究提示，同步/序贯放化疗后免疫治疗都是标准治疗。

III期患者异质性强，在可手术的IIIA-N2和不可手术的IIIA-N2期患者0之间有“灰色区域”。不能切除患者是否能“转化”为可手术患者是值得探讨的话题，SHR-1701-205研究、APPROACH/CTONG2101研究正在进行相关探索。

SHR-1701-205研究（入选2022 ESMO IO大会口头报告）旨在评估一种双特异性抗体SHR-1701±化疗新辅助治疗序贯手术或放疗用于III期不切除NSCLC的疗效。该研究纳入不可手术III期NSCLC患者，按PD-L1 TPS分层，给予患者新辅助治疗3个周期，后续经MDT讨论后，不可手术患者给予放化疗序贯SHR-1701，可手术患者给予手术序贯SHR-1701。研究显示，加入诱导免疫治疗后，可提高有效率14%。更重要的是，外科转化率为25.2%——经诱导治疗后可转化为手术治疗。这提示，诱导免疫治疗可使部分不可手术患者转化为可手术患者，而且，可手术和放化疗患者的1年EFS率分别为74.4%和55.9%。研究公布后得到了同行的高度评价，在“灰色地带”的研究可能引发治疗模式的新改变。

晚期NSCLC——免疫治疗

11月10日，FDA批准tremelimumab联合度伐利尤单抗和铂类化疗用于治疗无EGFR或ALK变异转移性成年NSCLC患者，该获批基于POSEIDON研究。基于EMPOWER-Lung3研究，11月8日，FDA批准cemiplimab-rwlc联合铂类化疗用于无EGFR、ALK或ROS1突变的晚期成年NSCLC患者。对于晚期NSCLC患者一线免疫±化疗，2022年多项研究公布了长生存结果，5年OS率约20%。

III期PERLA研究探索了Dostarlimab＋化疗对比帕博利珠单抗+化疗用于晚期NSCLC的疗效。2022 ESMO IO大会上公布的结果显示，新药Dostarlimab数值上似乎更好，但无统计学差异。CTONG1901研究比较了信迪利单抗和帕博利珠单抗用于患者的疗效。结果显示，两者疗效相当。可见，从疗效角度，各个PD-1/PD-L1与总体结果类似。

近期，ASCO指南更新指出，对于无贝伐珠单抗禁忌症患者，不应将贝伐珠单抗加入到培美曲塞/卡铂或培美曲塞作为维持治疗。吴一龙教授指出，此点更新对于中国临床实践具有重要指导意义，这给出重要信息：目前的一线标准治疗是免疫或免疫联合化疗，而不是贝伐珠单抗联合治疗。

晚期NSCLC——靶向治疗：KRAS

12月12日，FDA加速批准adagrasib用于既往至少接受过一次全身治疗的KRASG12C突变局部晚期或转移性NSCLC。目前，KRAS抑制剂有两种药物可及。提及KRAS靶向治疗未来的发展，吴一龙教授指出，全球范围内在KRAS领域，研究者正在利用非常多的手段对KRAS靶点发起总攻，未来，KRAS靶点的突破将成为又一利器，会引发治疗模式的进一步改变。

2022 ASCO大会上一项汇总分析显示，对于KRAS突变患者，免疫联合化疗疗效优于单用免疫或化疗，研究提示，关于KRAS靶向治疗的临床研究，应将免疫联合化疗作为对照组。而2022 ESMO IO大会上，有一项研究探索了adagrasib+帕博利珠单抗一线无化疗方案用于KRAS突变NSCLC患者的疗效。结果显示，ORR为49%，而TPS＞50%患者的ORR为59%，TPS 1-49%患者的ORR为48%，TPS＜1%患者ORR为30%。但另一项研究结果不尽人意。吴一龙教授指出KRAS G12C突变面临的挑战包括：复杂的耐药机制、疗效尚不尽人意、最佳剂量、脑转移、其他KRAS突变等。

重要的具有影响力的研究

靶向治疗

2022年ESMO大会上公布的INSIGHT2研究，探索了奥希替尼进展后再加入tepotinib的疗效，并取得了较好的结果。但是，MET扩增的临界阈值仍不确定，有待解决。

对于第三代EGFR TKI，目前有5种药物公布的中位PFS结果相当，在20个月左右，吴一龙教授认为这似乎是一座大山，是EGFR TKI面临的瓶颈。

免疫治疗

吴一龙教授指出，2022年很有看点的研究进展是免疫治疗用于EGFR TKI进展的EGFR突变患者的研究。CheckMate 722是非常值得期待的一项研究，但2022 ESMO ASIA大会上公布的结果令人失望。而由陆舜教授牵头开展的ORIENT-31研究取得了出彩结果，区别在于该研究加入了贝伐珠单抗（生物类似物）。吴一龙教授指出，对于EGFR TKI进展的EGFR突变患者，后续要使用免疫治疗，不能忽略再加用“贝伐珠单抗”。Solange Peters教授（ESMO ASIA大会主席）给出建议：PD-L1药物在EGFR突变患者中具有适度的活性，更大程度上取决于与抗血管生成药物的联合，四药联合可能是EGFR TKI失败后的一种选择。

小细胞肺癌

由程颖教授牵头的CAPSTONE-1和ASTRUM 005研究均取得了优异结果。目前4项关于SCLC一线免疫联合治疗的研究提示我们，中国这两项研究药物值得推荐。

放疗的远隔效应

2022年1月在Lancet Oncology杂志发表的一项研究显示，免疫治疗耐药后放疗+免疫治疗疗效不佳而提前终止，放疗远隔效应需要更多思考和探索。

年度关键词

MRD：从1989年开始MRD开始不断有研究涌现，而近两年MRD领域进展迅速。MRD可以让我们选择合适的患者并给予适当的治疗，这一定程度上实现了临床医生的“梦想”。

CheckMate 816：是可手术肺癌新辅助治疗的新高度。该研究引起了外科领域的一系列改变，具有深远影响。

KRAS：不到1年时间内，FDA批准了两种药物的上市。而KRAS引领的不同治疗模式正峰涌而来。

总结

2022年是监管部门批准肺癌治疗药物最多的一年

MRD正加速进入临床

围术期免疫治疗是最大热点

重新定义3期肺癌治疗模式，但需要更多研究

少见靶点治疗越来越受到重视（KRAS...）