联合探索，拓展可能，胃癌免疫治疗新动向

当地时间1月19日-21日，2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）在旧金山拉开帷幕。本次会议将讨论消化系统肿瘤领域最具创新性的科学进展。目前免疫治疗是胃癌的研究热点，给晚期胃癌患者带来了希望。本次ASCO GI会议上，多项胃癌免疫治疗的重磅研究揭晓。

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INFINITY：一项多中心、单臂、多队列、II期试验，对高度微卫星不稳定性（MSI-H）可切除胃或胃食管交界腺癌（GAC/GEJAC）患者进行tremelimumab和度伐利尤单抗作为新辅助治疗

研究背景：在可切除的GAC/GEJAC中，MSI-H患者预后更佳，但无法从化疗中获益。鉴于MSI-H肿瘤对免疫疗法的高反应性，新辅助或明确的双重CTLA-4/PD（L）-1抑制可能避免化疗或手术。

研究方法：INFINITY是一项多中心、单臂、多队列II期试验（NCT04817826），旨在研究tremelimumab+度伐利尤单抗作为新辅助（队列1）或确定性（队列2）治疗MSI-H、错配修复缺陷（dMMR）和EBV阴性可切除GAC/GEJAC。在队列1中，患者接受为期12周的单次高剂量tremelimumab 300mg和度伐利尤单抗1500mg（T300/D），每4周一次，治疗3个周期，然后进行手术。主要终点是T300/D后ctDNA阴性的pCR率（ypT0N0）。次要终点包括无病生存期（DFS）、总生存期（OS）和生活质量。探索性包括pCR与临床变量的相关性、IHC22C3评估的PDL-1 CPS、FoundationOne检测的肿瘤突变负荷（TMB）、液体活检和其他生物标志物。

研究结果：总体而言，队列1共纳入了18例MSI-H/dMMR可切除cT2-4任何NGAC/GEJAC患者。1例患者撤回了知情同意，2例患者在影像学和内窥镜检查（正在进行）中获得了完全的临床病理缓解，并拒绝手术。

在15例可评估的患者中，1例出现疾病进展，14例接受了切除术。pCR率为60%（9/15），主要病理学缓解率（<10%活细胞）为80%。所有pCR患者术前ctDNA状态均为阴性。T4肿瘤的pCR率为1/6（17%），T2-3肿瘤为8/9（89%）（p=0.011），而未发现pCR率与基线N状态相关。PD-L1CPS与结果无关，TMB与pCR的相关性趋势不明显（非pCR组的TMB中位数为26，pCR组为40，p=0.2）。

3例患者（n=18）发生≥3级免疫相关不良事件（AE）：结肠炎、肺炎、肝毒性，全部通过高剂量类固醇缓解并且不影响手术。两例患者因疾病或AE以外的其他原因在手术后死亡，而在其余患者中未观察到疾病复发。

研究结论：术前3个月的T300/D方案是安全的，并为MSI-H/dMMRGAC/GEJAC患者提供了有希望的疗效证据。这些结果为研究T300/D后临床、病理和分子（ctDNA微小残留病灶）完全缓解患者的非手术治疗策略开辟了道路。在独立数据监查委员会（IDMC）评估和协议之后，队列2的注册已经开始，修改为仅包含在分期腹腔镜检查中确认为cT2-3肿瘤的患者。

摘要364

PERSIST：围手术期奥沙利铂和S-1（SOX）联合或不联合信迪利单抗治疗可切除的局部进展期胃/胃食管交界癌（GC/GEJC）的多中心随机II期临床试验

研究背景：RESOLVE研究表明，在接受D2胃切除术的局部晚期GC/GEJC患者中，围手术期SOX的改善具有临床意义。在化疗中加入PD-1抑制剂在晚期GC/GEJC的一线治疗中具有明显获益。在此，研究者比较了围手术期信迪利单抗联合SOX对比围手术期SOX在可切除的局部晚期GC/GEJC患者中的疗效。

研究方法：PERSIST是一项多中心、前瞻性、开放标签、随机对照的II期研究。具有组织学或细胞学证实的GC/GEJC、临床II-III期、既往未接受全身治疗、ECOG体能状态（PS）为0或1的患者符合入组条件。患者将被随机分配（1:1）接受围手术期信迪利单抗（200mg d1 Q3W，术前三个周期和术后长达1年）联合SOX（奥沙利铂130mg/m² d1，口服S-1 40–60mg BID d1-14 Q3W，试验组术前三个周期，术后五个周期）或对照组围手术期单独使用SOX。主要终点是完全病理缓解（pCR）率。次要终点是主要病理缓解（MPR）率、降期率、3年DFS率、5年OS率以及安全性。

研究结果：截至2022年9月，共有101例患者入组，中位年龄为61岁（范围31-75岁），男性85例（84.2%），cT2/3/4/X分别为2（2.0%）/5（5.0%）/93（92.1%）/1（1.0%），cN0/1/2/3/X分别为10（10.0%）/42（41.6%）/27（26.7%）/9（8.9%）/13（12.9%），GC/GEJC分别为92（91.1%）/9（8.9%）。47例（试验组26例，对照组21例）行根治性切除，均达到R0切除。

试验组和对照组的pCR率分别为26.9%和4.8%，MPR率分别为69.2%和28.6%。试验组和对照组分别有76.9%（20/26）和52.4%（11/21）的患者实现了降期。三例患者出现3-4级手术并发症。3-4级TRAE包括血小板减少症（4.0%）、贫血（3.0%）、中性粒细胞减少（2.0%）、过敏反应（2.0%）、肺炎（1.0%）、心肌梗塞（1.0%）。试验组和对照组的中位术后住院时间分别为10天（范围7-38天）和11天（范围7-66天）。

研究结论：与单独使用SOX化疗相比，信迪利单抗联合SOX作为可切除局部晚期GC/GEJC的围手术期治疗获得了令人鼓舞的pCR率、MPR率和降期率，并且安全性可控。

摘要367

TQB2450联合安罗替尼和奥沙利铂及卡培他滨一线治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌的初步结果：单臂，多中心II期临床试验

研究背景：晚期HER2阴性G/GEJ腺癌患者一线化疗的疗效和预后不佳。PD-1抑制剂联合化疗一线治疗G/GEJ腺癌疗效显著。TQB2450是一种创新型抗PD-L1单克隆抗体药物，在此，研究者探索了TQB2450联合安罗替尼以及CAPEOX（奥沙利铂+卡培他滨）作为晚期G/GEJ腺癌一线方案的疗效和安全性，并报告了初步结果。

研究方法：该研究招募了未接受过全身治疗的HER2阴性、不可切除的局部晚期或转移性G/GEJ腺癌患者。符合条件的患者接受TQB2450（1200mg，iv，d1，q3w）+安罗替尼（10mg，po，d1~14，q3w）联合奥沙利铂（130mg/m²，d1，iv，q3w）和卡培他滨（1000mg/m²，po,bid,d1~14,q3w）6个周期作为初始治疗。对于没有疾病进展（PD）的患者，采用TQB2450（1200mg，iv，d1，q3w）+安罗替尼（10mg，po，d1~14，q3w）维持治疗，直至出现PD或不可耐受的毒性。研究者根据RECIST1.1版使用CT扫描评估肿瘤反应。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点是缓解持续时间（DoR）、PFS、OS、疾病控制率（DCR）和安全性。

研究结果：2021年4月至2022年7月共入组20例可用于疗效评价。在最佳总体反应评估中，15例获得部分缓解（PR，75.0%）、4例达到疾病稳定（SD，20.0%），1例无法评估（NE，5.0%）。因此，初步ORR为75.0%（95%CI：50.9%~91.3%），DCR为95.0%（95%CI：75.1%~99.9%）。尚未达到中位PFS。此外，发生率>40%的最常见的治疗中出现的不良事件（AE）是血小板减少症（80%）、贫血（75%）、白细胞减少症（65%）、总蛋白减少（45%）。常见的≥3级治疗紧急不良事件是中性粒细胞减少（15%）、淋巴细胞计数减少（10%）、贫血（5%）、白细胞减少（5%）、天冬氨酸转氨酶升高（5%）和碱性磷酸酶升高（5%）。

研究结论：初步结果表明，TQB2450联合安罗替尼和CAPEOX一线治疗晚期G/GEJ腺癌表现出令人鼓舞的疗效和可控的不良事件，未来将在更大样本量中进一步验证。

参考文献：

1.INFINITY: A multicentre, single-arm, multi-cohort, phase II trial of tremelimumab and durvalumab as neoadjuvant treatment of patients with microsatellite instability-high (MSI) resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GAC/GEJAC).2023 ASCO GI.Abstract 358.

2.PERSIST: A multicenter, randomized phase II trial of perioperative oxaliplatin and S-1 (SOX) with or without sintilimab in resectable locally advanced gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC).2023 ASCO GI.Abstract 364.

3.Preliminary results of TQB2450 (PD-L1 blockade) plus anlotinib combined with oxaliplatin and capecitabine in the first-line treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma: A single-arm, multicenter phase II clinical trial.2023 ASCO GI.Abstract 367.