长期核苷治疗的慢乙肝患者，停药后临床结局如何？

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导读

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染主要通过长期核苷（酸）类似物（nucleos(t)ide analogues，NAs）进行治疗。然而，NA长期治疗极少实现乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）清除，NA停药后患者的HBsAg清除情况仍有待探索。

近日，Am J Gastroenterol（影响因子12.045）公布了乙型肝炎研究网络（Hepatitis B Research Network，HBRN）免疫活动期（Immune-Active，IA）试验结果，这项研究评估了接受富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）治疗4年+/-聚乙二醇干扰素α（peginterferon-α，PEG IFN）初始治疗6个月的患者停药后HBsAg清除情况。

重要发现如下：

• 停用NA后HBsAg清除或显著下降的比例较低；

• 停用NA后丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）骤升较为常见，ALT骤升与HBsAg下降或清除无显著相关性；

• 停用NA后，前次随访时HBV DNA＞4 log10 IU/mL与下次随访时ALT骤升相关，可能需要重新开始治疗。

研究方法

HBRN将2012-2017年未接受抗病毒治疗的HBsAg阳性成人患者（≥18岁）纳入前瞻性队列研究或两项临床试验之一，IA试验纳入符合以下标准的受试者：乙肝病毒e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阳性或阴性伴代偿性肝病，既往未接受抗病毒治疗＞24周，ALT水平>1.5 x ULN，HBV DNA>1000 IU/mL。

受试者随机接受TDF 300 mg/d治疗192周，联合或不联合初始24周Peg IFN 180µg每周一次皮下注射治疗。符合条件的受试者（HBeAg阴性/anti-HBe阳性，HBV DNA<103 IU/mL，无肝硬化）停用TDF，随访至少1年。

研究结果

在接受4年治疗的201例受试者中，有97例停用TDF，其中72例（74.2%）在参加试验前为HBeAg阴性，25例（25.8%）为HBeAg阳性；45例仅接受TDF治疗，52例接受TDF+Peg IFN治疗；64例（66.0%）为男性，中位年龄44.0岁，79例（82.3%）为亚洲人。

1. 停用TDF后HBsAg清除情况

停用TDF后5例受试者（5.2%）实现HBsAg清除（TDF组3例，TDF+Peg IFN组2例），其中2例在停药后25周内，3例在停药后89-119周内。第1年累积HBsAg清除率为2.1%（95% CI 0.0-5.0%），第2年累积HBsAg清除率为4.3%（95% CI 0.0-9.5%）（图1）。

图1  停用TDF后HBsAg清除率

2. ALT升高、预测因素及对qHBsAg水平的影响

停用TDF后有36例受试者（37.1%）发生ALT骤升（>5 x ULN），与基线HBeAg阳性患者相比，HBeAg阴性患者ALT骤升发生频率更高、时间更早。ALT骤升与基线年龄较大和HBV DNA水平较高相关，此外，前次随访时HBV DNA水平较高可预测ALT骤升的发生，前次随访时HBV DNA＞4 log10 IU/mL与下次随访时ALT骤升显著相关（OR 32.7，95% CI 13.5-79.2，p<0.0001）（表1）。

表1  停用TDF后ALT骤升的相关因素

ALT骤升与HBsAg下降或清除无显著相关性，但在停药后1年（70.6% vs 11.9%，p<0.0001）和2年（66.7% vs 25.9%，p=0.03）与免疫活动性疾病相关。

3. 再治疗情况

有13例受试者（13.4%）需要重新开始治疗，最常见的原因是ALT>1000 U/L且HBV DNA≥10000 IU/mL（n=8）和/或HBeAg发生血清学逆转（n=6）。重新开始TDF治疗后，患者HBV DNA得到抑制，ALT恢复正常，qHBsAg下降至治疗结束水平，未实现HBsAg清除。

研究结论

本试验结果并不支持将停用TDF作为一种治疗策略。在停止长期TDF治疗后2年内，HBsAg清除率较低。如果考虑停药，应仔细监测HBV DNA水平，当HBV DNA升高＞4 log10 IU/mL时应重新开始治疗，以降低ALT骤升风险。

参考文献：Jordan J Feld, Abdus S. Wahed, Michael Fried, et al. Withdrawal of long-term nucleotide analogue therapy in chronic hepatitis B: Outcomes from the withdrawal phase of the HBRN immune active treatment trial. American Journal of Gastroenterology. DOI: 10.14309/ajg.0000000000002176.