对急性播散性脑脊髓炎的再认识

急性播散性脑脊髓炎(acute disseminatedencephalomyelitis，ADEM)是一种免疫介导的、临床表现多样的、广泛累及中枢神经系统(CNS)白质的特发性炎症脱髓鞘疾病(idiopathic inflammatorydemyelinatingdiseases，IIDDs) ，常见于儿童与青少年，往往与感染、疫苗接种有关。ADEM目前缺乏统一的诊断标准，临床分型存在争议。与经典型多发性硬化(classical MS，CMS)、MS变异型、视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)等临床鉴别有一定困难。因此，必须重视和深入认识ADEM。

一、相关概念

ADEM的概念复杂，分类较多，直到目前为止，ADEM尚缺乏一个被广泛认可接受的定义。感染后脑脊髓炎(postinfectious encephalomyelitis，PIE)可由病毒感染(如麻疹、风疹、水痘、流感及腮腺炎病毒等)或非病毒感染性疾病(包括A组b型溶血链株菌感染，支原体肺炎，立克次体等)引起 ;疫苗接种后脑脊髓炎(postvaccinal encephalomyelitis，PVE)发生于狂犬病、牛痘、百日咳、脊髓灰质炎、乙脑、白喉、风疹、乙肝等疫苗接种后 ;特发性急性播散性脑脊髓炎(idiopathic encephalomyelitis)在发病前无疫苗接种史，亦无其他感染病史;急性坏死性出血性脑脊髓炎即急性出血性白质脑炎(acute hemorrhagicleukoencephalilis，AHL)被认为是ADEM的暴发型，临床经过凶险，病死率高。

二、ADEM 的临床特点

ADEM发病率为(0.4~0.8)/100000，在儿童中的发病年龄中位数4.5～7.5岁，成年人的发病年龄中位数为33.5岁。冬春季节多见，前驱事件(感染或疫苗接种)与ADEM发病一般间隔2～30 d 。但是，有1/3的儿童和1/2的成年人没有感染或疫苗接种史。ADEM 常见的症状包括发热(43% ～52%)、头痛(45% ～58%)及不适感;常见的体征包括意识障碍、双侧或单侧长束征(85% )、急性偏瘫 (76%)及共济失调(59%)，1/3的患儿有脑膜刺激征。癫痛在ADEM儿童中多见，且以局灶运动性癫痫为主，有的会发展成癫痫持续状态。ADEM的脊髓受累常表现为横贯性脊髓炎(acute transversemyelitis，ATM)，表现为受损脊髓平面以下运动、感觉和自主神经损伤。几乎所有的患者均可出现膀胱功能受损，80% ～90% 患者出现感觉障碍或感觉异常，50% 患者出现截瘫。ATM也可作为一个独立的疾病实体，由麻疹、流感和乙肝病毒引起。ATM患者中1/3可完全恢复，1/3能部分恢复，1/3不能恢复。

三、ADEM 的临床异质性

各学者对ADEM 临床分型存在争议。目前认为，ADEM临床上主要分为3型：除了既往认为的单相病程ADEM 外，还存在2个变异型，即复发型(recurent)和多相型(multiphasic)DEM，但以单相型ADEM最多见。

1.单相型ADEM (monophasic ADEM)：即ADEM，是指CNS多个部位受损的一次性急性或亚急性炎症脱髓鞘性临床事件。尽管临床表现多样，但必须具有脑病的表现，如：过度兴奋、易激怒和不同程度的意识障碍;临床症状可完全恢复或留有部分残疾;既往没有脱髓鞘事件发生，也没有其他病因可以解释此次事件。患者3个月内可以有症状、体征的波动，或出现新的症状、体征，或影像学改变。影像学显示多发性病变，尤其是白质的病变，但看不到既往的白质病变。头颅MRI的T2WI或FLAIR序列可见多发性、大片高信号病灶(直径1～2 cm)，位于幕上、幕下的白质及灰质，尤其是基底节和丘脑更易受累。脊髓MRI显示境界清楚的髓内病变，可有不同程度的增强。

2.复发型DEM(RDEM)：在第1次ADEM事件3个月之后或完整的激素治疗1个月之后，出现新的ADEM事件，但是新事件只是时问上的复发，没有空间的多发，症状和体征与第1次相同，影像学发现仅有旧病灶的扩大，没有新的病灶出现。

3.多相型DEM(MDEM)：在第1次ADEM 事件3个月之后或完整的激素治疗1个月之后，出现了新的ADEM 事件，而且新的事件不管在时间上，还是在空间上都与第1次不同，因此症状、体征以及影像学检查都有新的病灶发现。RDEM和MDEM的发病机制尚不清楚，目前认为可能与以前受损部位的抗原暴露或分子模拟学说有关。

四、ADEM的影像学特点

影像学对鉴别ADEM和CMS非常重要。特别是在MRI的T2WI和T2FLAIR序列上尤为明显。ADEM可表现为多发的大片状(至少有1个病灶直径>1 cm)的皮质下白质和脑中线附近的白质病变，如基底节、脑干、小脑和脊髓 ;病灶也可以累及基底节的灰质或大脑半球的灰白质交界处，界限不清楚，基底节病灶多呈对称性分布。ADEM患者脊髓受累常表现为ATM或脊髓中央受损，而MS病灶多呈偏心分布。在T1WI增强扫描时由于ADEM的多发病灶在同一时间出现，病灶的强化表现为一致性(都强化或不强化) ;随访MRI，除MDEM外，ADEM和RDEM均无新的病灶出现。

五、ADEM 的诊断

ADEM的诊断目前尚无统一的标准。在ADEM 的诊断中，对以下问题不同学者尚有争议：(1)单次发作还是多次发作;(2)是否具有多个部位受累的证据;(3)持续时间;(4)有无精神状态的改变;(5)有无前驱的感染史。目前认为，ADEM患者中1/3可以表现为单次发作，也可表现为复发的症状与首次发作完全一样的RDEM，还可表现为出现新症状与体征的MDEM。ADEM一次发作的临床病程可长达3个月，而且在3个月内病情和症状可以出现波动。1/3患者可能没有前驱感染史，因此没有前驱感染史不能排除ADEM。目前，国际儿童MS研究小组(International Pediatric MSStudyGroup)Is]提出的ADEM 诊断要点中必需包括脑病表现和多部位损伤的临床表现。脑病的表现包括行为异常，如过度兴奋和易激怒，与意识改变如意识模糊、昏睡、昏迷;多部位损伤的临床表现，如大脑半球、小脑、脑干和脊髓的症状、体征。ADEM脑病在MRI上表现为多发的、大片状脱髓鞘病灶(直径大于1～2 cm)，不仅病灶位于白质，而且可累及灰质，尤其是基底节的灰质。

仅仅根据MRI的异常表现诊断ADEM 是不可靠的，其诊断必须密切结合临床表现与脑脊液的检查结果。ADEM的脑脊液蛋白和细胞数常常升高，而且ADEM的寡克隆带(OB)常常阴性。

六、ADEM与MS及其变异型、视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)的鉴别诊断

1.CMS：ADEM和CMS都可以累及大脑半球、小脑、脑干和脊髓，尤其是首次发作的CMS与ADEM 的鉴别有一定难度(表1)。

表1 ADEM和CMS的鉴别要点

ADEM大多数为单相病程，少数患者仅在时间上多发，或既有时间上的多发，又有空间上的多发，而CMS大多数呈复发一缓解病程。ADEM在男性儿童多见(5～8岁，男女比例1：0.8)，而CMS在女性青壮年多见(男女比例1：2);ADEM多有前驱发热感染或疫苗接种史(50% ～75%)，而CMS罕见;发热、头痛、脑膜刺激征多见于ADEM，罕见于CMS;意识障碍及精神行为异常多见于ADEM，少见于CMS。脑脊液改变对鉴别ADEM和CMS有一定价值，OCB多见于CMS，罕见于ADEM，ADEM患者即使出现OCB(+)，也是暂时性的，而CMS是持续性的 ;脑脊液白细胞升高多见于ADEM，少见于CMS。应用于ADEM最广泛的诊断工具为头颅MRI，一些学者认为只要MRI表现为广泛的、多灶性或广泛的脑白质病变(病灶的容积>50% 总白质容积)就可以考虑ADEM的诊断。

按照Callen等的观点，符合下列标准的2项可以把MS从ADEM中鉴别出来：(1)MS患者头部缺少双侧弥漫性病灶;(2)MS患者容易出现病灶“黑洞征”(black holes);(3)MS患者常出现2个或以上的侧脑室病灶。该标准对于首次发作脱髓鞘事件患者，对鉴别MS与ADEM的诊断灵敏度为81% ，特异度为95% 。

此外，MS与ADEM尚可能有以下的MRI的特征性表现：(1)MS常累及胼胝体，但ADEM并不常见;(2)ADEM 病变较MS广泛，常接近皮质带回的边缘且病变的体积大，容易形成脱髓鞘性假瘤(DPT)，但不具有占位效应;(3)MS病变主要为脑白质，而ADEM常累及大脑及小脑的皮质，甚至累及丘脑或基底节，这在MS患者很罕见;(4)ADEM病灶边界不清，而MS的脱髓鞘病灶边界清楚;(5)ADEM脊髓病灶可表现为胸髓肿胀的大病灶，而MS多为不超过2个节段的偏心分布的小病灶;(6)0～9%ADEM患者随访MRI可出现新的病灶，27% 一55% 的患者原病灶完全消失，45% ～60%原病灶部分缓解。因此，MRI复查的时间很重要，如果过早复查MRI，而患者处于急性期或亚急性期，会使结果判断产生混乱。建议结合患者的临床表现，在初次发作6个月后行MRI复查较为合适。MRI用于ADEM的鉴别对象中主要是MS，但需要清晰认识到基于MRI为基础的MS的诊断标准只适合于成年患者，不一定适合儿童MS与ADEM的鉴别。此外，ADEM 的脊髓受累常表现为ATM或脊髓中央受损，而MS病灶常呈偏心分布。在T WI增强像上由于ADEM的多发病灶在同一时间出现，病灶的强化表现为一致性(都强化或不强化)，而CMS的病灶强化表现为不一致性(有的强化，有的不强化);随访MRI，ADEM 无新的病灶出现，而CMS常常出现新的病灶。

2.MS变异型：急性或暴发型(fulminant)的IIDDs除了ADEM 外，还有MS变异型，如Marburg型MS，Baló’ s同心圆硬化以及Schilder’ s病(弥漫性硬化)。MS的3种变异型和ADEM 有以下共同点：单相病程、起病急，进展快、病灶大、有精神症状以及意识障碍、OB(一)，因此鉴别非常困难。

(1)Marburg型MS与ADEM的鉴别

ADEM发病前几天至1个月内可能有病毒感染、疫苗接种史或免疫病史，而Marburg型MS的病因不清楚;ADEM在儿童多见，而Marburg型MS则成人多见;临床上ADEM多数有发热、脑膜刺激征、颅内压升高和脑脊液白细胞增多，而Marburg型MS患者往往有意识障碍和精神症状，一般无发热、脑膜刺激征和脑脊液白细胞增多;病理表现方面，Marburg型MS病灶不同于ADEM，前者可见明显的、新旧一致的粉红色斑块，而ADEM多为充血水肿;此外，ADEM除侵犯大脑、小脑、脑干外，大多累及视神经和脊髓，而Marburg型MS极少侵犯视神经和脊髓;MRI方面，ADEM多侵犯基底节区，如内囊和丘脑，而Marburg型MS多侵犯侧脑室旁、放射冠和半卵圆中心，极少侵犯基底节区等。

(2)Baló’s同心圆硬化与ADEM的鉴别

Baló’s同心圆硬化常见于20～30岁的青年，而ADEM常见于儿童;ADEM有病毒感染、疫苗接种史，而Baló’ s同心圆硬化并无明确前驱病史;MRI可以确诊Baló’ s同心圆硬化，表现为特征性的髓鞘脱失环与正常髓鞘环呈同心圆分布，但中国的Baló’ s病患者除了特征性的同心圆分布的脱髓鞘环以外，还同时存在典型的多发性硬化病灶。

(3)Schilder’s病与ADEM的鉴别

两者均多见于儿童，但Schilder’ s病比ADEM 更罕见。ADEM有病毒感染、疫苗接种史，而Schilder’ s病没有明确前驱因素;Schilder’ s病患者的病灶在MRI上有特征性，往往从枕叶皮质下白质开始，呈对称或不对称分布，病灶可以向前发展，累及额叶的白质，脑干和脊髓的病灶少见，而ADEM的病灶常累及大脑皮质的灰质及基底节，脑干和脊髓病灶多见。

3.NMO：NMO和ADEM均可累及双侧视神经，均有脊髓和脑干受累。但ADEM除视神经、脊髓和脑干受累的症状和体征外，往往还有意识障碍及精神行为异常，头颅MRI可表现为大脑半球的多发的大片(直径1~2 cm以上)皮质下和近中线的白质病灶，病灶累及大脑半球皮质、皮质下白质及基底节，界限不清楚。而81.5% 的NMO患者虽然均存在不同类型的头部病灶，如非特异性病灶、非典型性病灶、多发性硬化样(MS like)病灶及脑室一导水管一中央管周围病灶，但NMO的头部病灶没有相应的症状和体征，更没有意识障碍和精神行为异常。此外，NMO的血清NMO-IgG(+)可资鉴别。

4.ADEM与其他疾病鉴别：ADEM 除与其他IIDDs鉴别外，还需与其他非IIDDs鉴别。我们重点探讨其与急性病毒性脑炎(acute viral encephalitis，AVE)的鉴别。AVE和ADEM的共同点有：病毒感染后出现发热、头痛、精神症状、行为异常、脑膜刺激征、抽搐及意识障碍，两者鉴别比较困难。但AVE是病毒感染直接引起的脑损伤，而ADEM的病毒感染仅作为前驱症状出现;AVE可发生在任何年龄，而ADEM大多数发生在儿童;脑部受累仅仅是AVE的多系统损伤的一个部分，AVE可以累及心脏、肝脏、肌肉系统等，而ADEM仅仅累及神经系统;两侧视神经和脊髓受累以及周围神经受累更多见于ADEM，而AVE罕见。ADEM和AVE都可以有脑膜刺激征和脑脊液白细胞升高或蛋白升高，但脑脊液的病毒PCR阳性只见于AVE。MRI对鉴别ADEM和AVE非常重要，额、颞叶皮质和近皮质的白质受累及多见于AVE，尤其是单纯疱疹病毒性脑炎，纹状体和丘脑受累多见于日本森林脑炎。虽然基底节的灰质和脑干受损在两者都可见到，但更多见于ADEM。脊髓的病灶多见于ADEM，罕见于AVE。总之，对于ADEM的诊断和鉴别诊断，目前的看法尚不一致，乃缺乏像MS那样的较为公认的诊断标准。这些都有待更深入的临床研究来解决。