垂体瘤伴钙化2例报告并文献复习

作者：陆佳欢，闫惠颖，金伟，南京鼓楼医院神经外科

鞍区肿瘤钙化常发生于颅咽管瘤、脑膜瘤，垂体瘤伴钙化十分罕见。我科近期收治2例垂体瘤伴钙化患者，均通过神经内镜经鼻蝶予以切除，对其临床资料进行回顾性分析，并结合相关文献探讨垂体瘤伴钙化的临床特点、发病机制、诊断及治疗方法，现报告如下。

1.资料与方法

病例1，患者男性，48岁，因“反复头痛3个月伴视力减退10天”入院。查体见双颞侧视野偏盲，术前垂体相关激素检查正常。垂体MRI增强提示鞍区团块状等T1等T2信号影，大小约4.2cm×3.4cm×3.5cm，垂体组织显示不清。病灶与双侧海绵窦分界清晰，双侧颈内动脉受推，视交叉受压显示不佳，增强扫描强化欠均匀。

头颅CTA 示鞍区团块状软组织影，边缘见弧形钙化。术前我们考虑无功能型垂体腺瘤可能性大，但不排除颅咽管瘤，采用神经内镜辅助下经鼻蝶入路，术中见灰黄色肿瘤样组织，质地软，瘤内见大量颗粒样钙化，内镜多角度观察并全切镜下肿瘤，部分鞍隔蛋壳样钙化，部分钙化残留。

术后复查垂体MR 提示肿瘤次全切除。术后病理证实为垂体腺瘤;免疫组化：肿瘤细胞表达GH（-），LH（-），ACTH（-），PRL（-），FSH（+），TSH（-），P53（强弱不一），SF-1（强弱不一），Ki67（<2%+），CK（核旁点状+），Syn（+），CD56（+++）（如图1所示）。患者术后恢复良好，复查激素水平未见明显异常，视力好转，无脑脊液漏、鼻腔出血等并发症，顺利出院。

病例2，患者男性，43岁，因“头痛头晕伴心悸、多汗4个月”至内分泌科住院，查体见甲状腺II度肿大，触之质硬，无震颤，指颤征（+）。甲功提示TSH4.46mIU/L、FT3 11.6pmol/L、FT4 46.30pmol/L均升高，考虑垂体性甲状腺功能亢进、TSH 不适当分泌综合征，完善垂体MR 增强：蝶鞍扩大，鞍底下陷，鞍内见不规则混杂T1短T2异常信号影，病灶大小约1.1cm×1.3cm×1.5cm，强化不明显，病灶由鞍内向鞍上生长，垂体柄轻度左偏，双侧海绵窦血管未见明显受压。考虑垂体瘤（如图2所示）。

为预防围手术期甲状腺危象，予口服甲硫咪唑30mgqd一个月控制甲亢症状，术前3天甲功TSH 3.37mIU/L、FT3 11.9pmol/L、FT4 42.3pmol/L。采用神经内镜下经鼻蝶入路，常规暴露鞍底、切开硬膜，见肿瘤呈砂粒样，钙化严重，部分成块，质坚硬，选取不同角度及不同大小刮匙逐步分块刮除，完整剥除肿瘤后鞍隔塌陷，并见鞍隔有一小破口，见清亮脑脊液流出，考虑脑脊液漏，取右侧大腿外侧脂肪及筋膜修补鞍底，并留置腰大池引流管，手术结束（如图3所示）。

患者术后恢复可，复查MR肿瘤全切，常规腰大池引流脑脊液漏治愈，术后甲亢症状明显缓解，定期复查甲功。术后1天TSH 0.437mIU/L、FT3 6.74pmol/L、FT4 39.3pmol/L，术后5天TSH 0.083mIU/L、FT3 3.23pmol/L、FT4 24.8pmol/L，术后10 天TSH 0.303mIU/L、FT3 2.32pmol/L、FT4 15.6pmol/L，术后一个月TSH0.829mIU/L、FT3 3.21pmol/L、FT4 9.25pmol/L。术后三个月TSH 1.190mIU/L、FT3 3.85pmol/L、FT4 12.6pmol/L（如表1所示）。

术后病理：HE示送检组织由大量沙砾体组成（低倍），之间可见散在小巢状细胞（高倍），免疫标记表达CK、Syn、CgA、CD56，可支持垂体腺瘤，不表达P63、P40，可除外颅咽管瘤，不表达PR、EMA可除外脑膜瘤。6项垂体激素，TSH 呈现少量表达，其余都阴性。

2.讨论

1）流行病学与分类

鞍区病灶钙化主要发生于颅咽管瘤、脑膜瘤、生殖细胞瘤、动脉瘤、Rathke裂囊肿等，垂体瘤伴钙化极其罕见，文献报道影像学表现的钙化占0.2%~14%，组织病理学证实的占5.4%~25%。自19世纪第一例垂体瘤伴砂粒样钙化被报道以来，陆续有50多例病例被报道，其中超过32例通过术后病理证实为钙化的垂体腺瘤。

Ogiwara等通过回顾性分析治疗的9例垂体瘤钙化患者，总结出按钙化的形式可分为结节型钙化和蛋壳样钙化，前者钙化位于瘤内，质地偏硬，结节可能为单个或多个，甚至弥漫型，病例2属于垂体瘤伴弥漫性钙化，手术难度较大，后者可由大部分柔软的瘤体及周围的蛋壳样钙化组成，钙化可厚薄不一，如病例1。就垂体瘤功能分类而言，泌乳素型和生长激素型垂体瘤伴钙化相对多见，而无功能型和其他类型很少钙化。据报道，泌乳素型在影像学上钙化的垂体腺瘤中占76.9%。

2）发病机制

目前，关于垂体瘤钙化的原因尚不明确。有学者根据术中及术后病理发现瘤内出血、肿瘤组织退行性变化推断肿瘤卒中、肿瘤营养不良可能是钙化形成的原因。而泌乳素腺瘤易发生卒中，生长激素腺瘤因侵袭性强、生长过快、体积过大导致肿瘤局部血液供应不足而坏死，细胞内碱性磷酸酶释放和钙磷离子沉积形成钙化，这与两者钙化发生相对多见相吻合。其他可能的因素包括：高泌乳素血症、溴隐亭治疗、放疗等，另外血管内皮生长因子、骨钙素等分子的自分泌、旁分泌作用可能参与钙化的形成。

病例1为无功能垂体腺瘤，病例2为TSH 腺瘤，前者可能符合进行性瘤体增大导致的营养不良性钙化，而后者TSH垂体腺瘤本身比较少见，术中亦未发现明确卒中的证据，排除溴隐亭药物治疗、放射治疗等既往史，机制有待进一步研究。

3）鉴别诊断

鉴于部分垂体瘤伴有钙化，所以需与鞍区其他常见钙化病灶鉴别，尤其是颅咽管瘤，以更好地制定手术策略，提高手术安全性和疗效。从临床表现（有无尿崩）、血液生化指标（激素、电解质紊乱）、影像上肿瘤的起源及生长方式等方面比较，二者大部分情况下都能鉴别，而对于主体位于鞍内且伴有钙化的颅咽管瘤，与垂体瘤鉴别相对较难。儿童常见的成釉质型颅咽管瘤钙化发生率远远高于鳞状乳头型，所以颅咽管瘤钙化尤其容易发生在儿童患者，其钙化形态多样，可沿肿瘤边缘呈现蛋壳样变化、肿瘤实质部分点状、斑片状不规则或团块样钙化，这与垂体瘤钙化特点相似。

牛朝诗团队曾报道过1例伴蛋壳样钙化的促甲状腺激素型垂体腺瘤，结合影像及激素水平分析，认为甲状腺肿大、FT3、FT4升高而TSH 正常或升高的鞍区钙化病灶，需考虑TSH 型垂体腺瘤的可能，并最终通过病理确诊。本文上述病例，均不符合典型垂体瘤或颅咽管瘤影像学表现，术前我们考虑到了垂体瘤和颅咽管瘤的可能性，对手术的顺利实施有帮助，最后通过病理明确诊断。

4）手术方式

伴有钙化的垂体瘤，尤其是广泛钙化的，肿瘤质地坚硬，同时毗邻颈内动脉、视交叉、丘脑等重要结构，保护周边神经血管的同时，手术全切是有难度的。关于手术入路的选择，经颅入路的局限性主要在于对脑组织牵拉较多且较难处理肿瘤的鞍内部分，主要适用于肿瘤显著超过鞍旁突向两侧的病灶，而内镜经蝶入路能很好地处理鞍内肿瘤，角度镜的使用能提供广阔的视野处理既往显微镜直视下的视野盲区，利于肿瘤的全切。对于显著突向鞍旁两侧的肿瘤，经颅入路是对经蝶入路很好的补充，部分肿瘤甚至可以采取经颅（显微镜或内镜）联合经鼻（内镜）入路实现一期全切。

Makoto等报道过一例神经内镜下全切巨大钙化型垂体腺瘤，认为内镜下切除是有一种有效且安全的手术方式，并结合文献指出此类垂体瘤切除的难易程度主要取决于钙化的质地而非形状，质地柔软相对容易切除。

本文2例病例，肿瘤主体均位于鞍内，向鞍旁两侧突出不明显，蝶窦气化良好，颈内动脉未凸向中线，故可采用单纯经鼻蝶入路切除肿瘤。肿瘤的切除遵循一般垂体瘤的手术原则。首先是鞍底骨窗的暴露，需满足病变显露、利于镜下操作，硬膜需根据病灶大小充分切开，一般为“工”形或“十”字形切开，并去除骨窗周边的蝶窦粘膜，骨窗偏小、硬膜切开不充分是肿瘤残留的重要原因。其次采用瘤内减压的方法逐步切除肿瘤，遵循一定的顺序避免遗漏，肿瘤中央部分需避免过早切除导致鞍隔下降而阻挡视野，造成肿瘤残余同时增加了鞍隔破裂的风险，尤其是对于合并空泡蝶鞍的患者。

角度镜的使用有利于肿瘤的全切，避免非直视下盲目地拖拉肿瘤造成神经血管的损伤。最后是鞍底的重建，对于合并脑脊液漏的情况可行腰大池引流+大腿自体脂肪修补+人工硬膜修补的方法。术前因考虑到垂体瘤钙化部分可能和鞍隔黏连紧密，切除过程中存在脑脊液漏的风险，故均制作鼻中隔粘膜瓣。

病例1中，肿瘤由质地柔软的中间主体部分和周边的蛋壳样钙化组成，内镜下多角度探查吸除肿瘤，主体部分质软容易切除，而蛋壳样的钙化与鞍隔黏连紧密，且范围较广，我们认为强行切除这一部分导致脑脊液漏可能性极大，且漏口过大难于修补，故术中予以保留，作次全切除。

对于残留的钙化部分，如前所述钙化可能是肿瘤营养不良所形成的，所以复发再生长的可能性较小，且目前国际上对于早期辅助放疗仍存在争议，垂体瘤本身属于良性肿瘤，对于残留的部分可定期随访复查，避免因不必要的放疗造成损害。鲁晓杰团队回顾性分析了7例伴有钙化的无功能垂体腺瘤，均通过神经内镜完成切除，其中2例软性肿瘤成分周边有坚硬的蛋壳样钙化，术中仅切除了肿瘤软性部分，而硬性钙化并未处理，术后的长期随访表明肿瘤没有复发。

病例2中，肿瘤呈非侵袭性，但质地极其坚硬，类似砂粒体脑膜瘤，我们用剥离子逐步分块切除，肿瘤切除完全，但因肿瘤与鞍隔紧密黏连，术中鞍隔缺损出现脑脊液漏，予腰大池引流+自体筋膜脂肪修补，术后常规腰大池引流2周，脑脊液漏治愈，通过病理证实为TSH 腺瘤，术后甲功生化指标好转，症状改善明显。

临床上，垂体瘤伴钙化比较罕见，文献基本以个案报道为主，钙化的原因尚不明确，机制有待进一步大样本研究。诊疗中需通过临床表现、影像、检验等和颅咽管瘤、脑膜瘤等常见鞍区钙化病灶相鉴别。神经内镜下经鼻蝶入路是可行的手术方式，术后病理仍是诊断的金标准。

来源：陆佳欢,闫惠颖,金伟.垂体瘤伴钙化2例报告并文献复习[J].立体定向和功能性神经外科杂志,2022,35(03):179-182.