孕 １９＋３ 周，恶心呕吐 ３ 个月，加重 ３ 天

作者：李亚蓉，王鸿雁，董 明，刘 南，山东大学齐鲁医院

１ 病例摘要

患者，３３ 岁，因停经 １９＋ ３周，恶心呕吐 ３ 月，加重３ 天于 ２０２０ 年 ６ 月 ７ 日转入山东大学齐鲁医院。 患者 ３ 个月前（停经 ６＋ 周）出现恶心、干呕，误以为是妊娠期正常生理反应，未就诊。 ２ 个月前恶心、呕吐加重，呕吐物中伴有褐色分泌物，就诊于当地医院，血生化检查示：血钙 ＞ ３. ７５ ｍｍｏｌ ／ Ｌ、血钠 １３３ ｍｍｏｌ ／ Ｌ，查尿常规示：尿酮体（ ＋ ＋ ）、尿蛋白弱阳性，未行治疗，之后恶心呕吐症状反复出现。 ３ 天前恶心、呕吐症状加重，不能进食，伴头晕、心慌、乏力，再次就诊于当地医院，复查血钙 ＞ ３. ４９ ｍｍｏｌ ／ Ｌ，尿常规示：尿酮体弱阳性，心电图检查示：Ⅰ度房室传导阻滞、部分导联ＳＴ⁃Ｔ 改变，遂入院行扩容、利尿、降钙治疗，效果欠佳，遂转入本院。 入院后患者仍自觉恶心伴呕吐，能少量饮水，仍自觉头晕、心慌、乏力，无明显下腹痛，无阴道流血、流液等，神志清，精神欠佳，大小便正常，体质量较孕前减轻 １０ ｋｇ。 追问病史，患者诉肩关节以及膝关节疼痛十余天。 既往患泌尿系统结石五年余，曾行体外碎石术 １ 次。 既往月经规律，月经量中等，月经周期 ２８ 天，末次月经：２０２０ 年 １ 月 ２３ 日，８ 年前孕 ７周行药物流产 １ 次，７ 年前孕 ４０ 周顺产 １ 女婴。 个人史及家族史无特殊。体格 检 查： Ｔ ３６. ４℃ ， Ｐ ８０ ／ ｍｉｎ， Ｒ ２１ ／ ｍｉｎ， ＢＰ１２５ ／ ８０ ｍｍＨｇ。 生命体征平稳，意识清楚，精神欠佳。全身浅表淋巴结未触及肿大。 心律齐、心脏听诊未闻及病理性杂音，双肺呼吸音清、未闻及啰音。 腹部略膨隆，软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，四肢活动无明显异常。 产科查体：宫高 １８ ｃｍ，胎心率 １５４ ／ ｍｉｎ，无宫缩。入院后辅助检查：血常规检查示：ＷＢＣ １４. ２５ ×１０９／ Ｌ，ＮＥＵ％ ８４. ７％，ＬＹＭ％ ８. ６％，ＮＥＵ １１. ９ × １０９／ Ｌ，ＬＹＭ １. ２２ × １０９／ Ｌ，Ｈｂ ９８ ｇ ／ Ｌ，ＰＬＴ ３３５ × １０／ Ｌ；血生化检 查： 血 钾 ３. ４ ｍｍｏｌ ／ Ｌ， 血 钠 １３２ ｍｍｏｌ ／ Ｌ， 血 钙３. ８ ｍｍｏｌ ／ Ｌ，血镁 ０. ４２ ｍｍｏｌ ／ Ｌ，血磷 ０. ８９ ｍｍｏｌ ／ Ｌ；ＢＮＰ ４２８. ３ ｐｇ ／ ｍｌ； 甲 状 旁 腺 激 素 （ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒ⁃ｍｏｎｅ，ＰＴＨ）２７９. ６ ｐｇ ／ ｍｌ（参考值 １５ ～ ６５ ｐｇ ／ ｍｌ）；凝血及肝肾功能检查结果未见明显异常。 产科超声检查示：单胎，双顶径 ４３ ｍｍ，头围 １６０ ｍｍ，腹围 １４１ ｍｍ，股骨长 ２７ ｍｍ，胎盘位于后壁，成熟度Ⅰ级，羊水最大深度 ４. ３ ｃｍ，脐动脉 Ｓ ／ Ｄ ２. ５，胎心率 １４４ ／ ｍｉｎ，超声、提示：孕 １９ 周妊娠，单胎。 心脏超声：左心射血分数：０. ６２（Ｍ 超），二尖瓣返流（ 轻度），三尖瓣返流（ 轻度）。

急请内科、血液透析科、重症监护室（ＩＣＵ）医师会诊意见：患者病情危重，持续心电监护；记出入量、动态监测血生化、给予补液、降钙治疗，排查骨髓瘤、甲状腺旁腺肿瘤，查找病因。 急查甲状腺超声示：甲状腺左侧叶上极背侧探及大小约 ２. ３ ｃｍ × ０. ６ ｃｍ 条状低回声，边界尚清，形态规则，内回声不均质，内可探及血流信号（考虑来源于甲状旁腺？）。 初步诊断：孕１９＋ ３周妊娠，Ｇ３Ｐ１Ａ１Ｌ１ ；妊娠剧吐；高钙危象；轻度贫血；Ｉ 度房室传导阻滞；甲状旁腺功能亢进；甲状旁腺肿瘤待排。现患者病情危重，为制定下一步治疗方案，特提请讨论。

２ 讨 论

李亚蓉（产科住院医师）：结合患者病史、症状体征及辅助检查，即停经 １９＋ ３周，伴恶心呕吐、肩关节以及膝关节疼痛，血钙和甲状旁腺激素异常升高，Ⅰ度房室传导阻滞，甲状腺超声提示甲状旁腺肿物，初步考虑妊娠合并原发性甲状旁腺功能亢进（ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｙ⁃ｐｅｒｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ，ＰＨＰＴ）。 患者已出现高钙危象、心脏传导抑制等症状危及生命，根据多学科会诊意见及时行水化、降血钙（告知患者及其家属该类药物对于胎儿的毒性作用并签署知情同意书）等治疗。 现患者及其家属要求终止妊娠，为制定下一步治疗方案，请相关科室进行讨论。王鸿雁（产科副主任医师）：ＰＨＰＴ 是引起高钙血症的常见原因， 但妊娠合并 ＰＨＰＴ 相对罕见， 仅占ＰＨＰＴ 的 ０. ８％ ～ １. ４％ ，因此关于妊娠合并 ＰＨＰＴ 的文献多为病例报告。 从已发表的病例报告发现妊娠合并 ＰＨＰＴ 的患者临床症状表现多样，８０％ 的孕妇可能没有症状，仅在常规实验室检测血清钙水平时被发现，可能与妊娠期正常生理变化重叠，包括恶心、呕吐、疲劳或肌肉无力等，因此易出现误诊或漏诊，但有些病例出现了骨痛、肾绞痛、腹痛、肾结石等比较典型的高血钙症状。 本例患者的首发症状是妊娠剧吐，伴肩关节及膝关节疼痛，泌尿系统结石病史，实验室检查发现高血钙和高甲状旁腺激素，甲状腺 Ｂ 超发现甲状腺旁腺肿物，以上症状支持妊娠合并 ＰＨＰＴ 的诊断。对高钙血症症状评估后，可考虑对患者血碱性磷酸酶、血磷、尿钙和尿磷水平、脊椎 Ｘ 线影像等进行进一步的评估。 但要注意妊娠合并 ＰＨＰＴ 不同于 ＰＨＰＴ 的特殊之处是由于妊娠期孕妇血容量增加，受血液浓度稀释的影响，血清总钙测值可能比实际值低，ＰＴＨ 水平也会偏低，因此会低估病情的严重性。 所以，须计算经白蛋白校正后的血钙水平，公式为：校正钙（ｍｍｏｌ ／ Ｌ） ＝实测钙（ｍｍｏｌ ／ Ｌ） ＋ ［４０⁃实测白蛋白（ｇ ／ Ｌ） ］ × ０. ０２。离子钙浓度和白蛋白校正血钙在甲状旁腺功能正常的孕妇中不受孕妇血浆体积增加的影响，因此建议有条件时检测离子钙浓度。 白蛋白校正血钙及离子钙浓度用于妊娠合并 ＰＨＰＴ 的定性诊断，可以减少 ＰＨＰＴ的误诊率。 超声和磁共振成像是寻找妊娠合并 ＰＨＰＴ病变位置的主要辅助检查工具，ＰＥＴ⁃ＣＴ 在仔细考虑潜在的致畸风险后也是可以接受的选择。 妊娠合并高钙血症，除了 ＰＨＰＴ 外还需要考虑其他相关疾病包括继发性甲状旁腺功能亢进、异位甲状旁腺功能亢进、家族性低尿钙性高钙血症（ ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｙｐｏｃａｌｃｉｕｒｉｃｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ，ＦＨＨ）、甲状旁腺激素相关蛋白（ ｐａｒａ⁃ｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ⁃ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ，ＰＴＨｒＰ）相关高钙血症、维生素 Ｄ 代谢异常性疾病、乳碱综合征、恶性肿瘤等。其中 ＰＨＰＴ 与 ＦＨＨ 的鉴别诊断至关重要，因为 ＰＨＰＴ与 ＦＨＨ 具有相似的生化表型，但 ＦＨＨ 并不需要手术治疗。 ＦＨＨ 是一种常染色体显性遗传疾病，其特征为终生非进行性血钙浓度升高，轻度高镁血症，正常或轻度甲状旁腺激素浓度升高，典型的尿钙排泄低，因此阳性家族史有助于 ＦＨＨ 与 ＰＨＰＴ 的鉴别诊断。 本例患者否认 ＦＨＨ 家族史，而且甲状腺 Ｂ 超发现了疑似病变部位，因此考虑是妊娠合并 ＰＨＰＴ，诊断比较明确。 患者及家属由于对于病情及用药有所顾虑，要求尽快终止妊娠，但目前治疗刚开始，尚未将血钙、甲状旁腺激素等降至安全水平，现在引产可能会导致病情加重甚至危及生命，建议先控制病情再终止妊娠。董明（内分泌科主任医师）：目前没有明确的临床指南及规范用于治疗妊娠合并 ＰＨＰＴ，通常根据症状以及体征进行个体化的治疗。 对于无症状或症状轻微或已经处于妊娠晚期且血钙在 ２. ７５ ｍｍｏｌ ／ Ｌ 或白蛋白校正血钙在 ２. ８５ ｍｍｏｌ ／ Ｌ 以下的患者可采用内科保守治疗。 妊娠并不是 ＰＴＸ 手术的禁忌证，对于有症状的患者进行手术是妊娠合并 ＰＨＰＴ 的根本治疗方法。 对于妊娠合并 ＰＨＰＴ 干预的血钙阈值尚不统一，多在 ２. ７５ ～３. ０ ｍｍｏｌ ／ Ｌ，一般认为血钙超过 ２. ７５ ｍｍｏｌ ／ Ｌ或白蛋白校正血钙高于 ２. ８５ ｍｍｏｌ ／ Ｌ 和（或）超过正常上限的 ０. ２５ ｍｍｏｌ ／ Ｌ 和（或）离子钙超 １. ４５ ｍｍｏｌ ／ Ｌ应考虑手术治疗，如果白蛋白校正钙高于 ３. ０ ｍｍｏｌ ／ Ｌ或症状明显、既往有流产或胎死宫内病史者更应建议手术。 本例患者现血钙 ３. ８ ｍｍｏｌ ／ Ｌ 具备手术指征，应告知患者保守治疗与手术治疗的相关风险及获益，患者及其家属知情同意后行手术治疗。 当血钙 ＞３. ５ ｍｍｏｌ ／ Ｌ 时，需立即采取有效措施降低血钙水平，治疗原则包括扩容、促进尿钙排泄、抑制骨吸收等。细胞外液容量补足后可使用呋塞米（速尿），抑制钠和钙的重吸收，促进尿钙排泄，同时防止细胞外液容量补充过多。 使用扩容疗法注意监测患者血生化，防止患者出现电解质紊乱。 抑制骨吸收的药物包括降钙素、双膦酸盐等。 降钙素属于妊娠期 Ｃ 类药物，通过直接抑制骨吸收和促进尿钙排泄来降低血钙水平，起效快，但有快速耐受性，不会通过胎盘屏障，若病情需要可权衡利弊，谨慎使用；双膦酸盐属于妊娠期 Ｃ 类药物，是迄今为止最有效的治疗高钙血症的方法，但可以通过胎盘屏障，大剂量使用有致畸性，因此在妊娠期间的使用应该仅限于 ＰＨＰＴ 危及生命的情况；盐酸西那卡塞片是一种拟钙化合物，能激活甲状旁腺上的钙敏感受体，从而抑制 ＰＴＨ 的分泌，降低血钙；盐酸西那卡塞片能穿过胎盘屏障，属于妊娠期 Ｃ 类药物，动物实验表明其没有对胎儿产生不良影响，但盐酸西那卡塞片在国内尚无 ＰＨＰＴ 的适应证，因此并不推荐在妊娠期使用。 地舒单抗为 Ｄ 类妊娠期药物，可通过胎盘屏障，动物实验中表现出与胎儿骨骼发育不良结局相关，妊娠期应避免使用。刘南（甲状腺外科副主任医师）：在妊娠合并甲状旁腺瘤导致的 ＰＨＰＴ 中，患侧甲状旁腺切除术（ ｔｈｙｒｏ⁃ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｅｃｔｏｍｙ，ＰＴＸ）是妊娠合并 ＰＨＰＴ 治疗的根本手段。 关于妊娠合并 ＰＨＰＴ 的手术时机应根据患者的病情进行个体化的选择。 一般在妊娠早期诊断出来的 ＰＨＰＴ 应尽可能保守治疗至妊娠中期，妊娠中期行手术治疗避免麻醉等药物对胎儿的致畸作用，且降低早产和新生儿发生低钙血症等并发症的风险，妊娠晚期的 ＰＨＰＴ 在考虑手术干预之前需要仔细评估手术对母亲和胎儿的风险和益处。 对于 ＰＴＸ，术前通常对异常甲状旁腺肿瘤同时采用两种成像方法来保证定位的精准性。 妊娠期常用的定位方法是甲状腺超声以及磁共振成像联合定位，必要时也可以采用放射性核素扫描。 有关妊娠期放射性核素扫描的安全性问题，２０１６ 年美国妇产科医师学会妊娠诊断成像指南指出，剂量低于 ５ ｍＧｙ 的甲氧基异丁基异腈扫描不会增加出生缺陷的风险。 目前患者采用水化以及降钙等对症支持治疗，预防电解质功能紊乱很重要，需要密切监测电解质（尤其是血钾）及肾功能，每天可静脉补充３ ｇ 氯化钾 ＋ 口服 ６ ｇ 氯化钾，在使用呋塞米的同时加用螺内酯利尿，预防扩容导致的电解质紊乱。 由于患者及其家属要求终止妊娠，减少了手术以及术前检查对于胎儿健康影响的顾虑，建议患者术前完善 ＥＣＴ，尽快转科至甲状腺外科行手术治疗。 在病理类型方面，目前国内尚无妊娠合并 ＰＨＰＴ 病理类型的统计，西方国家数据显示甲状旁腺腺瘤仍是最常见的病理类型，可达 ８０％ ～ ８５％ 。 其余类型包括增生（１０％ ～ １５％ ）、非典型腺瘤（２％ ～ ３％ ） 以及甲状旁腺腺癌（ ＜ １％ ），暂无病理型与疾病严重程度、妊娠结局及基因突变的相关性报导，因此还应该排除患者是否为甲状旁腺癌。马玉燕（产科主任医师）：根据讨论结果、患者的病史及辅助检查，妊娠合并 ＰＨＰＴ 诊断较为明确。 妊娠合并 ＰＨＰＴ 会导致母体和胎儿并发症发生的风险显著增加，如流产、早产、胎儿生长受限、死产、母体肾结石、胰腺炎和子痫前期、新生儿低钙血症（伴或不伴癫痫发作）。 因此当孕妇出现高钙血症危象（血钙≥３. ５ ｍｍｏｌ ／ Ｌ）时，无论有无临床症状，均应告知患者及家属可能存在的电解质紊乱、心脏传导阻滞、肾功能衰竭、神经精神症状、胎儿先天畸形和危及母胎生命安全等风险，使患者及其家属了解妊娠合并 ＰＨＰＴ 的危险性，并告知若患者病情进一步加重，需要转入重症监护室（ＩＣＵ）进行治疗的可能性。 临床医师应提高对该病的认知，积极筛查 ＰＨＰＴ。 如果是妊娠前诊断出 ＰＨＰＴ，推荐患者先行手术，术后血钙水平恢复正常再妊娠。 在妊娠期间诊断出的 ＰＨＰＴ，尤其是选择保守治疗或者未治疗的患者，新生儿应在出生后第 ２ 天或第 ３ 天测量血清钙水平，以筛查低钙血症，新生儿血清总钙水平低于 １. ７５ ｍｍｏｌ ／ Ｌ 或早产儿血清总钙水平低于 １. ５ ｍｍｏｌ ／ Ｌ 时，需要静脉注射钙和维生素 Ｄ 类似物治疗，而新生儿血清总钙水平在 １. ７５ ～ ２. １５ ｍｍｏｌ ／ Ｌ之间时，需要口服钙和维生素 Ｄ 类似物治疗。 因此对于妊娠合并 ＰＨＰＴ 保守治疗的患者产后密切监测母亲和胎儿的情况特别重要，以避免新生儿低钙血症、低钙性癫痫以及产妇高钙危象。 妊娠合并 ＰＴＨＰ 涉及产科、内分泌科、甲状腺外科、新生儿科、麻醉等多个学科。 虽然缺乏妊娠合并 ＰＨＰＴ 治疗的明确指南，但多学科合作对 ＰＨＰＴ 的诊疗至关重要。 患者及其家属因为病情要求终止妊娠，但目前患者病情危重，且引产后钙经胎盘向胎儿转移平衡高钙血症的这一机制的突然停止可造成母体血钙浓度迅速升高，造成患者病情进一步恶化。 结合内分泌科以及外科意见，先转至甲状腺外科行手术治疗，术后再行引产术更安全。ＰＴＸ 术后由于长期高钙血症的抑制、 “ 骨骼饥饿”、ＰＴＨ 下降，血液中的钙会迅速转移到骨内，血钙明显下降会引起患者肢体麻木、抽搐等症状，所以术后应及时补钙，剂量可以 ＞ ６ ｇ ／ ｄ。 引产后定期（每 ４ 周 １次）监测血清电解质及肾功能，产科及内分泌科门诊随诊。

３ 后 记

肿瘤标志物检查示：甲胎蛋白 １０４ ｎｇ ／ ｍｌ，血清唾液酸 ７６. ２ ｍｇ ／ ｄｌ，其他肿瘤标志物未见异常，排除甲状旁腺癌的可能性。 患者拒绝了尿钙和尿磷水平、脊椎 Ｘ 线影像的进一步检查。 给予 ＥＣＴ 再次进行病灶定位，结果示：于甲状腺左叶上段后方见一轻度摄取现象剂的偏低密度结节影，大小约 ２. ２ ｃｍ × ０. ６ ｃｍ ×０. ５ ｃｍ，倾向性考虑左上甲状旁腺腺瘤可能性大。 于６ 月 １２ 日转入甲状腺外科行手术治疗，６ 月 １３ 日在全身麻醉下行左上甲状旁腺腺瘤切除术。 术中见：甲状腺左上叶上级背侧见一直径约 ２. ５ ｃｍ 的肿块，质韧，边界清晰，有包膜，其余甲状旁腺区域未见明显异常肿块。 术后病理：（左侧）甲状旁腺腺瘤，体积 ２. ２ ｃｍ ×１. ０ ｃｍ ×１. ０ ｃｍ。 ６ 月１４ 日复查血钙２. ０ ｍｍｏｌ ／ Ｌ，ＰＴＨ２３. ３ ｐｇ ／ ｍｌ。 术后第 ４ 天从甲状腺外科出院。 术后诊断：２１ 周妊娠 Ｇ３Ｐ１Ａ１Ｌ１ ；甲状旁腺功能亢进；甲状旁腺瘤；骨质疏松；轻度贫血；Ｉ 度房室传导阻滞。６ 月 ２２ 日入住产科，复查血常规，肝肾功及凝血无异常。 给予依沙吖啶 １００ ｍｇ 羊膜腔内注射引产，６月 ２４ 日娩出一死胎，体质量 ４５０ ｇ，胎盘娩出完整，子宫收缩好，阴道流血不多。 患者于 ６ 月 ２５ 日出院，嘱其术后继续口服铁剂、钙剂，定期内分泌科随诊。

参考文献略。

来源：李亚蓉,王鸿雁,董明等.孕19~(+3)周，恶心呕吐3个月，加重3天[J].实用妇产科杂志,2023,39(05):351-353.