12年乙肝病史，患者擅自停药后诱发慢加急性肝衰竭——抗病毒药别随意停！

作者：CSD  广州医科大学附属第一医院

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一、病历摘要

患者，男，38岁。主因“乙肝病史12年，间断乏力7年，食欲缺乏、尿黄1月余”于2020年10月收入院。

现病史：患者于12年前体检时发现乙肝表面抗原阳性，无乏力、食欲缺乏、腹痛、腹泻、反酸、恶心等不适，未治疗，此后每年定期复查肝功能，自诉肝功能均正常；7年前无明显诱因出现乏力不适，就诊于当地医院，查肝功能异常，具体不详，给予保肝治疗，同时予拉米夫定联合阿德福韦酯抗病毒治疗，3个月后复查肝功能正常，乙肝病毒转阴，此后坚持口服抗病毒药物，并定期查肝功能均正常，乙肝病毒载量低于检测下限，乙肝五项提示“大三阳”。

患者于5个月前自行停用拉米夫定及阿德福韦酯治疗。1个月前无明显诱因开始出现食欲缺乏、尿黄，伴恶心、低热，体温波动在37.5℃左右，就诊于当地医院，完善检查，考虑诊断“乙肝肝硬化（失代偿期），慢加亚急性肝衰竭”，予保肝、退黄等对症治疗，予替诺福韦联合恩替卡韦抗病毒治疗，但患者胆红素进行性升高，予激素治疗约20天，具体用量及疗程不详，患者病情无好转，现为进一步诊治收入院。

既往史：平素健康状况良好，有乙肝接触史，否认乙肝疫苗接种史，否认职业暴露史，住院期间有输血浆及白蛋白史。否认高血压、心脏病、糖尿病病史，否认外伤史，否认手术史，否认过敏史。“银屑病”史10余年，未用药治疗。母亲为乙肝携带者，否认肿瘤家族史，否认遗传性疾病家族史。

体格检查：体温36.5℃，血压134/76mmHg，脉搏100次/分，呼吸21次/分，发育正常，神志清，精神弱，慢性病容，自主体位。皮肤、巩膜重度黄染，四肢、颈部及躯干可见散在色素缺失，肝掌阳性，蜘蛛痣阴性，双肺呼吸音粗，未闻及干、湿性啰音，心音正常，心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹饱满，肝浊音界不明显，肝脾触诊不满意，下腹部压痛、无反跳痛，Murphy's征阴性，移动性浊音可疑，双下肢无水肿，病理征阴性。

辅助检查：肝肾功能：ALT 263.8U/L，AST 108.9U/L，TBIL576.7μmol/L，DBIL 427.1μmol/L，Cr 54.7μmol/L，ALB 34.1g/L。凝血功能：PTA 39%，APTT 41.9s，D-Dimer 123 μg/L。NH3 27mmol/L。乳酸 2.27mmolL。血常规：WBC 15.57x109/L，PLT 75x109/L，HGB 166g/L，N% 85%，CRP 4mg/L，G试验53.1pg/mL，GM试验阴性。乙肝病毒血清标志物：HBsAg、抗HBe和抗HBc阳性，HBV-DNA定量2.44x102 IU/mL，AFP 6.1ng/mL；甲、丙、戊型肝炎病毒标志物检测均阴性，自身抗体免疫相关抗体均阴性，血培养阴性。甲状腺功能：FT3、 FT4、 TT3、TT4、TSH均下降。心电图正常。胸部CT提示双肺下叶真菌感染可能性大，建议复查；双肺下叶小结节，考虑陈旧病变可能。腹部增强CT示肝硬化伴多发再生结节形成，脾大，侧支循环形成，少量腹水，肝脏局灶灌注异常，肝内钙化灶，胆囊炎，胆囊结石。

诊断

慢加亚急性肝衰竭、肝炎肝硬化失代偿期（乙型）、腹水腹腔感染、肺部真菌感染、胆囊炎、银屑病。

诊疗经过

入院后嘱患者卧床休息，高热量饮食，监测生命体征、血糖、出入量，予口服替诺福韦联合恩替卡韦抗病毒治疗，予复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、苦黄注射液、熊去氧胆酸等药物保肝、退黄治疗，予奥美拉唑保护胃黏膜治疗，予呋塞米、螺内酯利尿治疗，同时予输注新鲜冰冻血浆、补充白蛋白等治疗，并予头孢噻肟舒巴坦抗感染治疗，予伏立康唑抗真菌治疗；监测血常规、肝肾功能，定期复查胸部CT；治疗3周后，患者消化道症状好转，无发热、咳嗽、咳痰等不适，PTA波动在40%~50%，胆红素下降至342.7μmol/L；住院期间患者反复诉头晕、眼花不适，行头颅CT未见异常，考虑与伏立康唑有关，随后更换为卡泊芬净抗真菌治疗，8周后复查胸部CT提示肺部真菌感染较前好转。复查肝功能：ALT 121U/L，AST 142.3U/L，TBIL 120.7μmol/L，DBIL 95.9μmol/L。凝血功能：PTA 62%。患者无不适症状，要求出院。

出院半年后复查肝功能：ALT、AST、CHE均正常，TBIL 20.5μmol/L，DBIL 7.4μmol/L，ALB 30.3g/L。凝血功能：PTA 72%。乙肝五项：HBsAg、抗HBe和抗HBc阳性；HBV-DNA定量29 IU/mL。甲状腺功能正常。胸部CT：肺部感染复查，病灶较前进一步吸收。

二、病例分析

慢加急性（亚急性）肝衰竭是指在慢性肝病基础上，由各种诱因引起的以急性黄痘加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，可合并肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭。患者黄疸迅速加深，血清TBIL≥10xULN或每日上升≥17.1μmol/L；有出血表现，PTA≤40%（或INR≥1.5）。根据不同慢性肝病基础分为3种类型：A型，在慢性非肝硬化肝病基础上发生的慢加急性肝衰竭；B型，在代偿期肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭，通常在4周内发生；C型，在失代偿期肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭。

本例患者为代偿期肝硬化基础上因自行停用抗病毒药物后诱发的慢加亚急性肝衰竭，在临床上，由于停用核苷酸类抗病毒药物后导致的肝衰竭并不少见。持续的乙型肝炎病毒复制可以导致肝脏组织慢性损伤，最终发展至肝硬化，甚至肝癌。核苷（酸）类药物（NAs）可以通过抑制HBV-DNA复制，从而延缓慢性乙型肝炎患者的疾病进展，但NAs并不能完全清除乙肝病毒复制模板cccDNA，因此治疗中即使HBV病毒低于检测下限，体内仍存在cccDNA池而难以耗竭。故短期服用NAs停药后，HBV-DNA将会大量复制，超出机体的免疫清除能力范围，必然导致短期内出现广泛肝组织损伤，甚至弓|起肝衰竭。

关于慢性乙型肝炎抗病毒治疗如何安全停药，各指南也给出了指导与建议，但仍有25%~50%患者在达到指南规定的治疗终点停药后复发。大多数复发在停药后1~2年内，随着停药时间的延长，复发率越高。不同的NAs停药复发率无明显不同。有学者评估了HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，这些患者在病毒学应答后接受至少24个月的治疗后停止了NAs治疗，绝大多数患者在停药后很快就发现了可检测的HBV-DNA，在治疗后6个月、12个月和24个月的随访中，HBV-DNA>200IU/mL的比例约为70%、80%和90%。同样，如果临床上有意义的复发即血清HBV-DNA>2000 IU/mL，所占比例约为55%、70%和70%。如果以HBV-DNA>2000 IU/mL和ALT升高来确定治疗后复发率，患者的比例会降低，但仍有约35%、50%和55%患者会出现这种情况。NAs 抗病毒药物停药复发可表现为不同的临床结局，包括单纯的病毒学复发而无肝功能异常，慢性乙型肝炎急性发作，少部分进展为肝衰竭。

抗乙肝病毒治疗停药后复发并进展为肝衰竭的停药至发病中位时间为6（1~24）个月，停药复发的高危因素除了体内存在cccDNA外，还有停药时血清表面抗原（HBsAg）滴度也会影响乙肝复发，HBsAg主要由cccDNA转录成信使RNA翻译产生，因此血清HBsAg水平在一定程度上反映了cccDNA的转录活性，是cccDNA的一个重要血清替代标志物，有研究表明，HBsAg降低到一定水平，与停药后病毒学复发明显相关。此外,患者年龄、基线HBV-DNA载量、药物巩固治疗时间也是NAs停药复发的相关因素。达停药标准后的年轻患者停药复发率明显低于年老患者，基线HBV-DNA水平高者停药复发率高，无论HBeAg阳性还是HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，延长巩固治疗时间均可降低停药后的复发率。

慢性乙型肝炎患者中停药后复发相关肝衰竭病死率较高，与非停药复发的肝衰竭比较，停药复发相关肝衰竭的病情进展更快，肝性脑病发生率和病死率更高，有肝硬化基础的患者，预后更差。因此，对于肝硬化患者，停药风险极大，应坚持长期乃至终身服药。

三、病例点评

核苷酸类似物停药后复发进展至肝衰竭后病死率较高，应严格按照指南推荐标准停药，并在停药后的6个月内密切随访；由于停药诱发的慢加急性肝衰竭，应尽早重新开始抗病毒治疗，选择强效、高耐药屏障的抗病毒药物，早期快速降低HBV-DNA载量是治疗的关键，若HBV-DNA病毒载量在2周内能下降2次方，患者存活率可提高。

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