后部皮质萎缩

大脑后部皮质萎缩(posterior cortical atrophy，PCA)是一种以视觉障碍为主要表现、与顶枕叶皮层萎缩相关的临床综合征，由Benson等于1988年首次描述并建议独立分类。目前认为大部分PCA为阿尔茨海默病(Alzheimer\’s disease，AD)的视觉变异型，但也有部分PCA与路易体痴呆(dementia with Lewy bodies，DLB)、皮质基底节变性(corticobasal degeneration，CBD)、皮质下胶质增生症及朊蛋白病有关。近年来PCA引起了广泛重视，2012年成立了由研究PCA医师组成的国际多学科协作组；国内近几年也有相关病例报告。本文拟对PCA的相关特点及近年来研究进展进行综述。

一、流行病学特征

PCA较典型AD(typical AD)起病年龄早，多于50-65岁起病。目前多认为PCA无性别差异，也有研究认为女性发病率是男性的2倍。PCA的发病率目前难以确定，与其临床症状相对罕见、患者起病年龄轻及目前对该病认识有限等因素导致误诊率较高有关。多数患者因视觉症状突出就诊于眼科而非神经科，有报道1例患者就诊于眼科长达10年。Snowden等于2007年对523例可能为AD的患者进行分析，发现其中23例(5.0％)患者主要表现为视觉障碍，符合PCA的临床特点。

二、临床表现及神经心理学特点

PCA的主要临床特点包括：视空间和视知觉异常、失读、Balint综合征的表现(同时性失认、视觉性共济失调、眼球运动失用)以及Gertsmann综合征的表现(失算、失写、手指失认、左右失认)，观念性失用和观念运动性失用也较为常见。在疾病早期，患者的记忆、言语功能及自知力等相对保留。近年来研究显示，部分患者早期也可出现工作记忆障碍以及类似logopenic综合征的语言学功能障碍。

PCA患者视觉障碍最为突出，常为就诊主要原因。患者主要表现为：(1)视空间异常：出现判断距离和速度障碍，导致驾驶、上下楼梯、阅读文章段落等困难，部分患者早期常在驾驶时出现交通事故(撞到汽车后视镜)或下楼梯不能判断深浅，阅读文章换行时找不到下一行的位置。(2)视知觉异常：包括面孔失认、环境失认、颜色失认等。面孔失认较常见，患者不能认识照片中的亲属，甚至不能识别人脸，但是听声音可以辨认；颜色失认等也有报道。(3)患者双侧顶枕叶受累可出现部分或完全Balint综合征表现，主要症状包括：①同时性视觉失认(simultanagnosia)：视觉失认的一种表现形式，为Balint综合征的核心表现。患者可以同时看到多个物体但不能区分，即可以辨认单一物体，但是不能辨认同时展示的多个物体，或是可辨认图像中每个单独的部分但是不能感知整幅图像。高晶等报道1例患者在进行看图说话测试时可以辨认直线、圆形、颜色等某些细节，但不知道整个形状是什么，如将门和把手看作直棍、窗帘看作线条、盘子看作圆圈、人脚和鞋看作老年人要掉的牙。②视觉性共济失调：患者对视觉刺激的手动反应笨拙或不能，当指向视觉目标时出现空间错误定位。③眼球运动失用：也称精神性注视麻痹，患者漠然地把视线注视着前方或前方某一点，不能随着移动的视标而转动视线，但眼外肌完全正常；有时可见患者视线无秩序地徘徊或明显的视线固定。(4)PCA患者还会出现一些相对罕见的视觉症状，称为正性感知现象(positive perceptual phenomenon)，包括：彩色后像的反常延长(患者感受到颜色像水墨彩晕染效果)；尺寸的反转效应(阅读大字较小字困难)；感受到静止物体的运动及180°上下翻转的视觉成像；看光滑的表面时感觉到反光过于耀眼；在变暗或昏暗光线下视物不清；部分患者在阅读单词时出现错误，尤其当2个单词共同的字母＞50％时更为明显(如将“ivory”误读成“divorce”)。因视觉障碍影响，PCA患者在一些受视觉功能影响的神经心理检查(如视觉记忆回忆、轨迹测试、Stroop测试等)中表现不佳，故应选择受视觉影响小的试验进行测试(如听觉言语学习等)。临床中最常用的简易智力状态检查(MMSE)偏重于语言和定向功能，也会低估PCA患者病情的严重程度。

PCA患者因优势半球角回受累可出现Gertsmann综合征的表现，失读、失算、左右失认等症状较为常见。尽管疾病早期PCA患者的语言功能相对保留，但是Magnin等于2013年对9例PCA患者进行语言学检查，其中8例患者表现为logopenic综合征，如命名障碍、言语流畅性下降等，这可能与患者左侧颞顶叶交界处损伤相关。PCA患者的临床表现也与其病理改变相关：幻视(约占25％)、快速动眼睡眠行为障碍及对称的帕金森样表现可能提示其为DLB的病理改变；而病理改变为CBD的患者则出现不对称的肌阵挛和肌张力障碍。既往观点认为，PCA患者根据解剖学基础可分为“腹侧”和“背侧”2种类型：以视知觉损害为主的“腹侧”型主要表现为视觉失认、失读，反映颞叶与枕叶之间联系的破坏；以视空间运动损伤为主的“背侧”型主要表现为视空间障碍、失写、失用及Balint综合征，反映顶枕叶损害。临床上以背侧型为主，单纯的腹侧型少见。Tang-Wai等将PCA的表型大致分成3类：单一背侧型或腹侧型、背侧腹侧共存型以及原发型视觉皮质功能异常(尾侧型)。因患者早期自知力相对保留，但视觉障碍造成日常生活能力下降，部分患者多次就诊于眼科检查无异常，患者常易出现焦虑、抑郁等情绪障碍。纵向研究显示随着疾病的进展，PCA患者早期相对保留的顺行性记忆、执行功能和语言功能会逐渐恶化，患者最终将进展为全面性痴呆。

三、神经影像学特征

包括头颅CT和MRI的普通影像学检查均可显示PCA的特点，即显著的大脑后部萎缩。应用基于体素的形态测量(VBM)横断面研究提示
PCA患者较健康对照存在广泛的灰质萎缩，其中以顶叶和枕叶最为突出，颞叶也有受累；应用VBM及灰质厚度联合分析，PCA患者较AD患者右侧顶叶的萎缩更明显，而左侧颞叶内侧和海马萎缩则较轻。Migliaccio等于2009年发现，PCA与典型AD患者的萎缩区域有相当部分重叠，包括后扣带回、楔前叶和顶叶下部；其他研究对PCA患者的结构影像学进行纵向研究，也发现病程5年时萎缩可扩展至内侧颞叶及前部脑区域，提示PCA与AD存在密切关系。目前关于PCA患者白质微结构损伤的研究相对较少，Migliaccio等于2012年应用弥散张量(DT)MRI对1例PCA患者进行研究，发现患者存在右侧大脑半球白质损伤，包括上下纵束和下额-枕束，而左侧大脑半球的相应部位相对保留，表明患者选择性的视空间损害可能与右侧的视通路白质损害有关。

应用单光子发射计算机化断层显像(SPECT)和正电子发射断层显像(PET)进行的功能影像学研究也提示顶枕叶的结构改变。Nestor等于2003年应用PET研究发现PCA患者右侧半球后部区域葡萄糖代谢较典型AD患者明显降低，右侧为重；另外，PET还提示双侧额叶眼动区低代谢，这可能是枕顶部区域的视觉信号传入减少的继发性改变，并且可能是PCA患者眼球运动失用的原因。一些研究人员应用11C-匹兹堡化合物B(PIB)-PET研究PCA患者的淀粉样蛋白的分布，如de Souza等(9例PCA及9例典型AD患者)与Rosenblom等(12例PCA及14例典型AD患者)研究比较PCA及典型AD患者的淀粉样蛋白分布均位于额叶、颞枕叶和枕叶皮层，且无显著性差异，提示淀粉样蛋白聚积虽然为AD的重要病理生理机制，却并不是导致典型AD与PCA临床表现不同的主要原因。但是也有一些个案和小样本的研究提示PCA患者的淀粉样蛋白不同于典型AD患者，主要分布于枕叶和顶叶。

四、神经病理学特征

目前病理学研究认为PCA病理改变与AD类似，包括老年斑和神经纤维原缠结等。少部分PCA可能有CBD、DLB、朊蛋白病(包括克雅病和家族性致死性失眠)以及皮层下胶质增生的病理学改变。Renner等研究21例PCA患者，发现13例为AD型病理改变，2例为AD路易体型，1例为AD合并帕金森病，1例为DLB合并皮层下胶质增生，2例为CBD，2例为朊蛋白病；该研究为目前样本量最大的病理学研究。Tang-wai等报道了9例PCA患者，其中7例为AD，2例为CBD。早期对PCA患者的尸检研究显示，PCA患者老年斑和神经纤维原缠结主要分布于枕叶、顶叶以及颞叶中下部的皮层，即初级视觉和视觉联系区域，前额叶皮层则少有分布。Tang-Wai等比较9例PCA和30例典型AD患者，发现虽然PCA组神经纤维原缠结在视觉和视觉联系区域的分布显著增高，但是两组间老年斑在皮层区域的分布差异却无统计学意义，与de Souza等和Rosenblom等应用PIB-PET的研究结果一致，认为淀粉样蛋白分布不是导致PCA与典型AD临床表现不同的主要原因。

五、基因学

PCA的基因学目前尚不明确。大量研究证实ApoEε4等位基因与晚发型家族性AD和散发性AD相关，而该基因对PCA和典型AD患者的影响仍有争议。一些研究认为ApoEε4等位基因在PCA患者中的出现频率明显低于典型AD患者；然而另一些研究却认为两者间无显著性差异。目前研究认为，PCA和典型AD患者中阳性家族史的比例差异无统计学意义。这些研究结果的差异可能与PCA、典型AD的诊断标准不同，以及入组患者起病年龄不同相关。ApoE基因是否决定了AD的表现形式、PCA患者中ApoE的低发生率是否与PCA有其他非AD的病理类型相关、PCA和典型AD有无不同的遗传学因素等尚有待进一步研究。早老素-1(PSEN1)基因错义突变是最常见的早发型家族性AD的发病原因，Sitek等近期报道1例PCA患者存在该突变，并认为该突变为导致患者出现PCA的原因。

六、诊断标准

目前PCA有2种诊断标准，分别由Mendez等于2002年和Tang-Wai等于2004年提出。核心特点均包括：(1)隐匿起病，逐渐进展；(2)无眼科疾病情况下表现出视觉功能障碍；(3)情景记忆、语言流畅性和患者的自知力相对保留；(4)出现视觉失认、同时性失认、视觉共济失调、眼球运动失用、失用及环境定向力障碍；(5)无肿瘤或卒中病史。支持特点包括：失语、观念运动性失用、失写、失算、65岁前起病以及神经影像学提示PCA。虽然以上诊断标准在一些临床实践和研究中被证明有效，但是该标准是建立在某些医学中心的临床经验的基础上，尚缺乏客观的临床及病理学联系的证据。因此，PCA仍然是一个临床综合征的诊断，为设计和解读研究及临床试验的结果带来了困难。Goldstein等于2011年提出PCA诊断分类方案，涵盖了神经心理研究的多领域，值得参考。

七、治疗

与AD治疗理念一致，目前针对PCA的治疗也是综合全面的治疗措施，主要包括针对其潜在病因的药物治疗、代偿方法、认知康复以及对其并发症的治疗。因目前认为AD为PCA最常见的病理改变，临床治疗常应用胆碱醋酶受体拮抗剂(AChEI)如多奈哌齐等、N-甲基天冬氨酸 (NMDA)受体拮抗剂如美金刚，少数病例报告提示以上药物可能有效，至今尚缺乏循证医学证据证实上述药物对PCA的疗效。代偿方法即将一些为盲人或视力障碍的患者设计的措施应用于PCA患者，如设置简单的移动电话、语音识别软件、有声读物及有声表等，因为PCA患者记忆力、语言功能以及自知力相对保留，轻中度PCA患者可参加同伴支持小组(peer support group)分享就诊经历及交换一些解决日常生活问题的经验，如使室内墙壁及地板的颜色样式简单化，应用非闪光的浅色地板，室内应用采光度好的平衡光照明，应用红绿对比色标记如门把手、开关等重要区域，告知有突出视空间障碍的患者不应继续驾驶车辆。 认知康复包括加深患者对其症状的理解、视觉扫视训练以及训练患者应用触觉获取信息的能力。 因PCA患者常会合并焦虑、抑郁等精神症状，抗抑郁药物可能适用于一些情绪低落的患者；左旋多巴或卡比多巴可能对一些合并帕金森样症状的患者有效。

总之，PCA是由多种病因导致的临床综合征，针对PCA的临床、影像、病理及遗传学等方面进行研究有助于深入了解典型AD以及其他非典型AD的病理生理机制及视觉神经网络的机制，并可帮助提高PCA的诊断水平；PCA与AD的相关性、目前药物及非药物治疗对PCA的有效性尚有待进一步研究。