β内酰胺类抗生素
概述编辑本段
β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素类抗生素与头孢菌素类抗生素，以及新发展的头霉素类抗生素、硫霉素类抗生素、单环β-内酰胺类抗生素等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。 医学百科网 | YxBaike.Com
作用机制编辑本段
各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins, PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位，PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-1。各种细菌细胞膜上的PBPs数目、分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能则相似。例如大肠杆菌有7种PBPs，PBP1A，PBP1B与细菌延长有关，青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与PBP1A、PBP1B有高度亲和力，可使细菌生长繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2与细管形状有关，美西林、棒酸与硫霉素（亚胺培南）能选择性地与其结合，使细菌形成大圆形细胞，对渗透压稳定，可继续生几代后才溶解死亡。PBP3功能与PBP1A相同，但量少，与中隔形成，细菌分裂有关，多数青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与PBP1和（或）PBP3结合，形成丝状体和球形体，使细菌发生变形萎缩，逐渐溶解死亡。PBP1，2，3是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP4，5，6与羧肽酶活性有关，对细菌生存繁殖无重要性，抗生素与之结合后，对细菌无影响。
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影响因素编辑本段
革兰阳性菌与阴性菌的结构差异甚大，与母核相联接的侧链不同可影响β-内酰胺类各药的亲脂性或亲水性。有效药物必需能进入菌体作用于细胞膜上的靶位PBPs。影响抗菌作用的主要因素有： 医学百科网 | YxBaike.Com
① 药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜（即第一道穿透屏障）的难易； 医学百科网 | YxBaike.Com
② 对β-内酰胺酶（第二道酶水解屏障）的稳定性；
③ 对抗菌作用靶位PBPs的亲和性。 医学百科网 | YxBaike.Com
根据这些因素，目前临床应用的β-内酰胺类对革兰阳性与阴性菌的作用大致有6种类型。 医学百科网 | YxBaike.Com
Ⅰ类为青霉素及口服青霉素V，易透过革兰阳性菌胞壁粘肽层，但它们不能透过革兰阴性菌糖蛋白磷脂外膜，因而属窄谱的仅对革兰阳性菌有效。
Ⅱ类包括有氨苄西林、羧苄西林、酰脲类青霉素、亚胺培南及若干头孢菌素，能适度透过革兰阳性菌的胞壁粘肽层，对革兰阴性菌的外膜透过性则很好，因而是广谱抗菌药物。 医学百科网 | YxBaike.Com
Ⅲ类为青霉素等容易被革兰阳性菌的胞外β-内酰胺酶即青霉素酶破坏灭活的青霉素类，对产酶菌往往表现明显的耐药性。 医学百科网 | YxBaike.Com
Ⅳ类为异恶唑类青霉素、头孢菌素一、二代及亚胺培南等对青霉素酶稳定，对革兰阳性的产酶菌有效，但对染色体突变而改变的PBPs结构，可使药物与PBPs的亲和力下降或消失，因而无效。 医学百科网 | YxBaike.Com
Ⅴ类包括酰脲类青霉素（阿洛西林与美洛西林等）、羧苄青霉素及头孢菌素一、二代，当胞膜外间隙的β-内酰胺酶少量存在时有抗菌效果，大量酶存在时，则被破坏而无效。 医学百科网 | YxBaike.Com
Ⅵ类包括第三代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等对β-内酰胺酶十分稳定，即使大量β-内酰胺酶存在时仍然有效，但对因染色体突变而改变了的PBPs则无效，加用氨基甙类抗生素也仍然无效。
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耐药机制编辑本段
细菌对β-内酰胺类抗生素耐药机制可概括为： 医学百科网 | YxBaike.Com
① 细菌产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活； 医学百科网 | YxBaike.Com
② 对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二、三代头孢菌素，其耐药发生机制不是由于抗生素被β-内酰胺酶水解，而是由于抗生素与大量的β-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种β-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”（trapping mechanism）； 医学百科网 | YxBaike.Com
③ PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。例如MRSA（methicillin resistant Staphylococcus aureus）具有多重耐药性，其产生机制是PBPs改变的结果，高度耐药性系由于原有的PBP2与PBP3之间产生一种新的PBP2'（即PBP2a），低、中度耐药系由于PBPs的产量增多或与甲氧西林等的亲和力下降所致； 医学百科网 | YxBaike.Com
④ 细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。
近年研究已证实抗生素透入外膜有非特异性通道与特异性通道两种。大肠杆菌K-12外膜有亲水性的非特异性孔道蛋白（porin）为三聚体结构，有二个孔道蛋白，即OmpF与OmpC，其合成由OmpB3基因调控。OmpF的直径为1nm，许多重要的β-内酰胺类抗生素大多经过此通道扩散入菌体内。鼠伤寒杆菌OmpF与OmpC缺陷突变株对头孢噻啶的通透性要比野生株小10倍，因而耐药。仅含微量OmpF与OmpC的大肠杆菌突变株，对头孢唑啉、头孢噻吩的透入也较野生株成倍降低，其MIC明显增高，也出现耐药。绿脓杆菌对β-内酰胺类抗生素耐药性的产生已证明是由于外膜非特异性孔道蛋白OprF缺陷而引起的。革兰阴性外膜的特异性通道，在绿脓杆菌耐亚胺培南的突变株已证明系由于外膜缺失一种分子量为45～46kD蛋白OprD。如将此OprD重组于缺陷OprD的突变株外膜蛋白脂质体中，又可使亚胺培南透过性增加5倍以上，其MIC也相应地降低，于是细菌的耐药性消除。 医学百科网 | YxBaike.Com
⑤ 由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。 医学百科网 | YxBaike.Com
β-内酰胺类抗生素的分类编辑本段
一、青霉素类抗生素
1.天然青霉素 青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素 医学百科网 | YxBaike.Com
2.半合成青霉素 医学百科网 | YxBaike.Com
耐酸青霉素类（苯氧青霉素类） 青霉素V（苯氧甲青霉素）、非奈西林（苯氧乙青霉素）
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耐酶青霉素类 苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林 医学百科网 | YxBaike.Com
抗绿脓杆菌广谱青霉素类 羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、磺苄西林、阿帕西林 医学百科网 | YxBaike.Com
主要作用于革兰阴性菌的广谱青霉素类 美西林、匹美西林、替莫西林 医学百科网 | YxBaike.Com
二、头孢菌素类抗生素
头孢菌素类抗生素可分为第一代头孢菌素、第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、第四代头孢菌素。
常见头孢类抗生素
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| 第一代头孢菌素 | 头孢噻吩钠、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢噻吩（先锋1）、头孢唑林（先锋5）、头孢拉定（先锋6）、头孢乙氰（先锋7）、头孢匹林（先锋8）、头孢硫脒（先锋18）、头孢西酮 |
|---|---|
| 第二代头孢菌素 | 头孢呋辛钠、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特 |
| 第三代头孢菌素 | 头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢他啶、头孢克肟、头孢唑肟、头孢曲松（头孢三嗪）、头孢地嗪、头孢甲肟、头孢特仑、头孢布烯、头孢地尼、头孢匹胺 |
| 第四代头孢菌素 | 头孢派姆、头孢克列定、头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑南、头孢噻利、头孢唑兰、头孢瑟利 |
三、非典型β-内酰胺类抗生素
包括头霉素类抗生素、硫霉素类抗生素、单环β-内酰胺类抗生素、β-内酰胺酶抑制剂等。
头霉素类
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头霉素（cephamycin）自链霉菌获得的β-内酰胺抗生素，有A、B、C三型，C型最强。抗菌谱广，对革兰阴性菌作用较强，对多种β-内酰胺酶稳定。头霉素化学结构与头孢菌素相仿，但其头孢烯母核的7位碳上有甲氧基。目前广泛应用者为头孢西丁（cefoxitin），抗菌谱与抗菌活性与第二代头孢菌素相同，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌有良好作用，适用于盆腔感染、妇科感染及腹腔等需氧与厌氧菌混合感染。 医学百科网 | YxBaike.Com
硫霉素类
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碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。硫霉素（thienamycin）化学结构属碳青霉烯类，噻唑环有饱和链，1位硫为碳取代，抗菌谱广，抗菌作用强，毒性低，但稳定性极差，无实用意义，亚胺培南（imipenem，亚胺硫霉素）具有高效、抗菌谱广、耐酶等特点。在体内易被去氢肽酶水解失活。所用者为本品与肽酶抑制剂西司他丁（cilasTATin）的合剂，称为泰能（tienam），稳定性好，供静脉滴注。
碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而成的一类新型β-内酰胺类抗生素，问世于20世纪80年代。其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。目前常用的有泰能（亚胺培南西司他丁）、美罗培南等。 医学百科网 | YxBaike.Com
拉氧头孢
拉氧头孢（latamoxef）又名羟羧氧酰胺菌素（moxalactam），化学结构属氧头孢烯，1位硫为氧取代，7位碳上也有甲氧基，抗菌谱广，抗菌活性与头孢噻肟相仿，对革兰阳性和阴性菌及厌氧菌，尤其脆弱拟杆菌的作用强，对β-内酰胺酶极稳定，血药浓度维持较久。
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β-内酰胺酶抑制剂
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1、克拉维酸（clavulanic acid，棒酸） 为氧青霉烷类广谱β-内酰胺酶抑制剂，抗菌谱广，但抗菌活性低。与多种β-内酰胺类抗菌素合用时，抗菌作用明显增强。临床使用奥格门汀（augmentin，氨菌灵）与泰门汀（timentin），为克拉维酸分别和阿莫西林与替卡西林配伍的制剂。
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2、舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜） 为半合成β-内酰胺酶抑制剂，对金葡菌与革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强且不可逆抑制作用，抗菌作用略强于克拉维酸，但需要与其他β-内酰胺类抗生素合用，有明显抗菌协同作用。优立新（unasyn）为舒巴坦和氨苄西林（1:2）的混合物，可供肌肉或静脉注射。舒巴哌酮（sulperazone）为舒巴坦和头孢哌酮（1:1）混合物，可供在静脉滴注。 医学百科网 | YxBaike.Com
单环β-内酰胺类抗生素
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氨曲南（aztreonam）是第一个成功用于临床的单环β-内酰胺类抗生素，对需氧革兰阴性菌具有强大杀菌作用，并具有耐酶、低毒、对青霉素等无交叉过敏等优点，可用于青霉素过敏患者并常作为氨基甙类抗生素的替代品使用。
β-内酰胺类抗生素的分类副作用编辑本段
包括：腹泻、头晕、疹块、荨麻疹、重叠感染（包括念珠菌）（Rossi，2004年）偶尔β-内酰胺类抗生素还会导致发烧、呕吐、红斑、皮肤炎、血管性水肿和伪膜性肠炎（Rossi，2004年）
β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂同时使用时注射处往往会疼痛和发炎。
过敏
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约10%的病人对β-内酰胺类抗生素产生过敏。约0.01%的病人会发生过敏反应（Rossi，2004年）。约5-10%的病人对青霉素衍生物、头孢菌素和碳青霉烯类抗生素产生交叉敏感。不过不同的学者对这个结论质疑。 医学百科网 | YxBaike.Com
虽然如此假如一个病人对一种β-内酰胺类抗生素已经显示过重过敏反应的话，在给他使用其它β-内酰胺类抗生素时必须慎重考虑。 医学百科网 | YxBaike.Com
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