颅脑手术后多重耐药革兰阴性菌脑室炎的治疗

作者：上海交通大学医学院附属苏州九龙医院神经外科（周强，王之敏，徐云峰）；复旦大学附属华山医院神经外科（胡锦） 医学百科网 | YxBaike.Com

 

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多重耐药（multi drug resistance，MDR）革兰阴性菌是重要的医院感染病原菌，其所致的脑室炎是颅脑术后非常严重的并发症，病死率很高；也给临床治疗带来了极大的挑战。上海交通大学医学院附属苏州九龙医院神经外科2017年1月—2019年9月收治5例颅脑术后MDR革兰阴性菌脑室炎患者，通过综合治疗取得了一定的效果。

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其中1例碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）脑室炎患者经使用头孢他啶阿维巴坦治疗，成功治愈。此例患者为国内使用头孢他啶阿维巴坦治疗CRKP脑室炎的首例报道，国外相关病例的报道也很少。本研究对5例患者的临床资料进行回顾性分析，探讨颅脑术后MDR革兰阴性菌脑室炎的治疗方法及其效果。

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1.资料与方法

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1.1一般资料

 

本组患者中男4例，女1例；年龄33～74岁，平均53.6岁。其中3例患者为颅脑外伤手术后、1例患者为自发性脑出血清除术后、1例患者为右侧海绵窦软骨肉瘤切除术后并发脑室炎；术后出现脑室炎的时间为开颅手术后20d～10个月不等。

 

1.2临床表现 医学百科网 | YxBaike.Com

 

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3例颅脑外伤手术后脑室炎患者均为外院转入，入院时均意识昏迷，头部手术切口有脑脊液流出。1例自发性脑出血患者，入院时意识昏迷，行血肿清除术后意识逐步转清；术后20d时拔除腰大池引流管，当天再次出现昏迷、高热，头颅CT检查示脑室积脓。1例右侧海绵窦肿瘤切除术后患者，既往伤口愈合欠佳；手术后10个月在外院行射波刀治疗，3d后出现手术切口周围皮肤红肿热痛，数天后病情快速进展，出现意识水平下降；头颅CT检查示脑室炎改变。所有患者均有发热及颈部僵硬。 医学百科网 | YxBaike.Com

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脑室炎的诊断标准：（1）脑室引流的脑脊液细胞数＞1000×106/L，糖＜1.9mmol/l；（2）在脑脊液涂片上发现细菌，或连续两次以上细菌培养阳性；（3）头颅CT或MRI检查示脑室内碎片和脓液。

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1.3治疗方法

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所有患者立即行Ommaya囊置入+侧脑室外引流术。在脑室脓肿较少的侧脑室额角置入Ommaya囊，头皮针穿刺Ommaya囊接外引流管。另外在对侧置入侧脑室外引流管，4例患者置入侧脑室额角，1例患者置入双侧侧脑室三角区。脑室穿刺成功后，首先缓慢抽取10～20mL脑脊液行常规、生化和培养检查；然后用含庆大霉素的生理盐水缓慢行脑室冲洗。 医学百科网 | YxBaike.Com

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通常冲洗液从额部Ommaya囊引流管流入，在对侧侧脑室额角或双侧三角区引流管流出。患者均行腰大池引流术，并予脑室内注射多粘菌素E10mg/d，夹闭1h后开放引流。然后在无菌条件下，同步使用阿米卡星20mg+生理盐水500mL进行脑室内灌洗，直到脑脊液从浑浊变为透明。停止灌洗后，首先拔除一侧的侧脑室引流管，并保持Ommaya囊的引流管继续引流。待临床表现、脑脊液外观及实验室检查明显好转后，视情况逐步拔除头部引流管和腰大池引流管。

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1.4脑脊液细菌培养 医学百科网 | YxBaike.Com

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所有患者的脑脊液细菌涂片均显示革兰阴性菌。脑脊液培养结果示，2例患者为多重耐药的鲍曼不动杆菌（multi drug resistant-acinetobacter baumannii，MDR-Ab），仅对阿米卡星敏感；3例患者为碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP），对碳青霉烯类药物、头孢菌素类、喹诺酮类等药物全部耐药。其中2例患者的脑脊液标本送宏基因二代测序检查，结果显示为肺炎克雷伯菌，与培养结果一致。 医学百科网 | YxBaike.Com

 

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1.5抗生素使用方案 医学百科网 | YxBaike.Com

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2例颅脑创伤后MDR-Ab感染患者使用舒普深3.0gq8h、替加环素100mgq12h及阿米卡星800mgqd静脉注射。脑肿瘤和脑出血术后CRKP感染患者应用美罗培南2.0q8h、替加环素100mgq12h及阿米卡星0.8qd静脉注射。1例CRKP感染患者使用美罗培南2.0q8h和头孢他啶阿维巴坦2.5q8h静脉注射。 医学百科网 | YxBaike.Com

 

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1.6脑室炎治愈标准

 

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（1）体温正常3d；（2）无脑膜刺激征；（3）连续3次脑脊液检查，糖含量≥2.2mmol/L，白细胞与红细胞比例＜1：500；（4）连续3次脑脊液细菌培养阴性。

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2.结果

 

所有患者术后随访3～6个月，采用格拉斯哥预后量表（Glasgow outcome scale，GOS）评分评判其预后。本组5例患者中3例脑室炎患者得到临床治愈，包括2例MDR-Ab和1例CRKP脑室炎患者，其中1例患者意识逐步恢复，出现脑积水后行脑室-腹腔分流术及颅骨修补术，术后能独立行走，生活基本自理；1例患者意识水平较前有所好转，能简单遵嘱；另1例患者仍昏迷，存在脑积水，未行手术治疗，植物生存。其他2例CRKP脑室炎的患者，经以上治疗均无效，最终死于难治性高颅压。 医学百科网 | YxBaike.Com

 

3.讨论

 

脑室炎是以脑脊液白细胞增多并且培养出致病菌以及脑室影像学改变为特征的颅内感染。随着抗生素的广泛应用，以鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯杆菌为代表的革兰阴性菌在颅内感染患者中的检出率有逐渐增加的趋势；尤其是MDR革兰阴性菌导致的脑室炎，其治疗尤其困难，死亡率可高达70%。

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脑室炎的危险因素包括神经外科反复手术、并发感染、EVD引流时间过长、EVD系统的频繁操作及不规范的操作。术后脑脊液漏是感染的重要危险因素，本组3例颅脑外伤术后患者均存在伤口脑脊液漏；提示应重视在术中致密缝合头皮，术后一旦发现脑脊液漏应该及时处理。 医学百科网 | YxBaike.Com

 

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商崇智等报道了1例开放型颅脑损伤后MDR肺炎克雷伯菌脑室炎的患者，考虑其感染与脑脊液鼻漏后行颅底修补术有关。对于颅脑术后细菌性脑室炎的影像学检查，头颅CT检查是非特异性的，敏感性低于MRI，可能会导致漏诊。通过MRIFLAIR检查可以更好地检测出脑室炎，主要表现为室管膜增生和不规则的脑室内碎片引起的脑室高信号影，脑积水和室管膜强化是较少见的表现。 医学百科网 | YxBaike.Com

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脑室炎诊断明确后，进行必要的病灶控制至关重要。应立即将先前置入脑室的引流管或分流管拔除，必要时行开颅清除颅内脓肿，去除人工脑膜等植入物。本组1例颅脑外伤术后患者，头部伤口有黄绿色脓液流出，经再次手术刮除了头皮表面的脓苔并清除了脓苔附着的脑组织，将前次手术置入的人工脑膜全部取出后，较好地控制了感染病灶。同时立即给患者进行双侧侧脑室外引流治疗。根据头颅影像学检查结果，术中脑室穿刺先选择脓液较多一侧或扩张程度较大的一侧进入脑室。 医学百科网 | YxBaike.Com

 

建议穿刺侧脑室额角，必要时穿刺双侧侧脑室三角区。然后将Ommaya囊置入对侧的侧脑室额角，并用头皮针经皮肤穿刺Ommaya囊外接引流管。术中用含庆大霉素的生理盐水进行冲洗，直到流出液较为清亮为止。术后为了保持引流通畅，建议使用内径较粗的侧脑室外引流管，必要时在头端剪小口以免堵塞。 医学百科网 | YxBaike.Com

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神经内镜技术也是治疗化脓性脑室炎的有效方法，其优势在于可以直视下安全地清除脑室壁上的炎性物质，并将感染的脑脊液完全排出，可以在条件允许下开展。如果已出现脑室积脓，则应行双侧脑室灌洗，可不断引流出脑室内脓性液体。本研究以阿米卡星20mg或者庆大霉素8万U溶在500mL生理盐水中，在无菌条件下接头部引流管行脑室灌洗，10～20滴/min，直到引流液转清、症状好转、细菌培养阴性之后，方可拔管。应注意的是，冲洗速度不宜过快，每天冲洗入量≤引流量，每天更换冲洗管路和抗生素冲洗液。

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有研究报道在多重耐药或泛耐药细菌性脑室炎患者中，脑室内使用多粘菌素联合脑室灌洗可使治愈率提高至84%。全身使用抗生素的选择，对临床怀疑细菌性脑室炎的患者需要立即开始经验性抗生素治疗。常规治疗方案为：糖肽类药物万古霉素联合使用三代或四代头孢菌素或美罗培南静脉滴注。2017年IDSA医疗相关性脑室炎和脑膜炎临床实践指南推荐：治疗产广谱β-内酰胺酶的革兰氏阴性杆菌感染，如果分离样菌体外敏感，应使用美罗培南。

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本研究结果表明如果脑脊液培养致病菌为MDR-Ab，可联合使用头孢哌酮舒巴坦或美罗培南，替加环素及阿米卡星。替加环素对鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌有抑菌作用，在严重感染中通常作为联合抗生素治疗方案的一部分。替加环素适用于静脉用药，其脑脊液的浓度较低，所以一般在脑膜炎症时不推荐使用替加环素，亦尚未批准在脑室内中使用该药。但Tsolaki等报道了3例MDR革兰阴性杆菌脑室炎的患者，单用多粘菌素治疗无效后，联用替加环素同时行脑室内注射（4mg/d）和静脉注射，取得了很好的疗效。这也给MDR脑室炎的治疗提供了一种新的选择方案。 医学百科网 | YxBaike.Com

 

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本组4例患者使用了替加环素静脉注射，在MDR革兰阴性菌无明确敏感抗生素时，替加环素可作为最后的选择。头孢他啶阿维巴坦是头孢他啶和阿维巴坦组成的新型β-内酰胺酶抑制剂合剂，可用于治疗多重耐药的革兰阴性菌引起的感染，如肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌。目前尚无阿维巴坦透过血-脑屏障的研究结果，使用头孢他啶阿维巴坦治疗细菌性脑膜炎和脑室炎的病例也非常少。 医学百科网 | YxBaike.Com

 

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Gofman等报道1例颅脑外伤术后出现脑室炎的患者，脑脊液培养示CRKP和铜绿假单胞菌；抗生素使用方案为鞘内注射阿米卡星30mgqd，连续4周，以及静脉使用头孢他啶阿维巴坦2.5gq8h，连续6周；最终脑室炎被成功治愈。本组有3例CRKP脑室炎患者，其中1例患者联合使用了头孢他啶阿维巴坦和美平，效果显著；而其余2例患者对各种综合治疗方案均无效，最终死亡。CRKP脑膜炎和脑室炎的临床治疗效果非常差，少有治愈的患者；头孢他啶阿维巴坦联合美平可作为静脉药物使用的首选。 医学百科网 | YxBaike.Com

 

对于常规静脉注射抗生素和手术无法控制的脑室炎和脑膜炎，可考虑采用脑室内注射（intraventricular injection，IVT）或鞘内注射抗生素治疗。Khan等对21例神经外科手术后革兰阴性脑膜炎/脑室炎患者进行了脑室内或鞘内注射抗生素治疗；结果表明，脑室内或鞘内注射抗生素治疗是对静脉治疗无效患者的有效方法，其副作用很小。

 

Lewin等研究证实脑室内应用抗生素有明确的控制颅内感染的疗效。脑脊液培养为非多重耐药的革兰阴性菌的患者，可选用庆大霉素4～8mg/d或阿米卡星30mg/d脑室内注射治疗。而对于耐碳青霉烯类菌株感染，单独静脉注射多粘菌素后，其在脑脊液中的浓度不足以达到2μg/mL的最低抑菌浓度；因此，推荐联合静脉和脑室内注射多粘菌素E甲磺酸钠或多黏菌素B治疗。

 

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美国临床药学学会推荐，脑室内注射或鞘内注射125000IU/d的甲磺酸多粘菌素或5mg/d（50000IU）的多粘菌素B，联合静脉注射多粘菌素可用于多重耐药或泛耐药革兰阴性杆菌感染引起的脑室炎或脑膜炎。多黏菌素临床应用中国专家共识中，对于类似患者如果全身用药48～72h仍未取得预期效果，也建议采用脑室内或鞘内注射多粘菌素治疗。本组2例MDR-Ab脑室炎患者应用多粘菌素E脑室内注射后，均达到临床治愈，并且未见化学性脑膜炎表现。 医学百科网 | YxBaike.Com

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关于脑室内注射抗生素的疗程，各地差异很大；本研究建议至少要治疗4周，并根据脑脊液常规、生化等指标综合判断是否停药。颅脑术后MDR革兰阴性菌脑室炎患者的预后很差，能选择的治疗方案匮乏；充分的脑脊液外引流和脑室灌洗是有效的治疗方法。应用多粘菌素、替加环素和头孢他啶阿维巴坦可能是一种相对安全的治疗策略，但仍需要更多的研究结果进一步证实。 医学百科网 | YxBaike.Com

 

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来源：周强,胡锦,王之敏,徐云峰.颅脑手术后多重耐药革兰阴性菌脑室炎的治疗[J].临床神经外科杂志,2020,17(06):714-716+720.

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