LEBER遗传性视神经病变

Leber遗传性视神经病变的病因一直未能阐明遗传方式长期有争议。既往多认为属伴性隐性遗传，因为该病的传递方式不符合孟德尔遗传规律由于在受精时精子只有头部进入卵细胞而细胞质不进入卵细胞；亦有人认为与精子进入卵子时其线粒体退化有关，所以父亲体内的线粒体不能进入受精卵而传给下一代线粒体基因病表现为母系遗传，母亲有病子女可能得病，父亲患病与否与子女无关。至今尚未发现男性患者可将此病传递给后代，均是通过女性垂直传递的提示LEBER遗传性视神经病变是与母系遗传有关的细胞质遗传但一直未找到有力的证据。直到1988年Wallace等到首先发现该病是由于线粒体脱氧核糖核酸(mt DNA)第11778核苷酸发生突变引起的，即鸟嘌呤(G)→腺嘌呤(A)此突变使呼吸链上NADH脱氢酶亚单位4中(ND4)基因编码的第340位氨基酸由精氨酸变为组氨酸。虽然它们均为碱性氨基酸，但这一位置的精氨酸是高度保守的。由于突变可能降低电子流动效率影响酶的活性从而减少视神经细胞ATP的产生，细胞功能逐渐丧失，从而导致患者视力受损。该位点突变已被国外学者所证实。该病为人类首先证实为线粒体DNA(mtDNA)缺损的一种遗传病。线粒体DNA突变引起的疾病，称线粒体病。然而，单一的mtDNA遗传模式不能解释LHOH患者男性占优势，外显率逐渐减少，女性患者发病年龄较晚和视神经受累等。

发病多在20岁左右，少数可发生于10岁以下或30岁以上最小可在5岁最大可在70岁。根据的经验国人发病有偏低的趋势，15岁以下约占1/4。根据文献统计，男性与女性患者之比为5∶1～9∶1，西方患病率男与女比为3∶1或9∶1，中国男女之比为57%∶43%即约为6∶4，与日本国相近似，显示黄种人女性发病有增多现象。LHON在北欧及东方亚洲人群发病率高。两眼同时或先后发病，可间隔数天或数年，也可延长1年双眼受累，单眼发病罕见，多呈急性亚急性发作其后呈慢性逐渐发展。

线粒体DNA的位点突变被认为是LHON的特异性病征，国外已报道25个位点突变，一般公认原发突变位点有11778(G→A)占40%，3460(G→A)占6%～25%和14484(T→C)占10%～15%3个可单独致病未在正常人群中发现。1991年Huoponen等首先在N41基因发现3460位点突变，次年1992年John等发现14484位点突变。中国LHON11778位点突变占66%，但罕见。现认为位点突变与LHON密切相关，亦有少数4146及14459位点突变被认为是与LHON相关的主要致病性突变。 医学百科网 | YxBaike.Com

发病机制

LHON继发位点有增多的趋势，已达22个，虽然它们在LHON患者中发生率比对照组中高但在对照家系中也存在，一般认为可能为多态性，母亲发现有异质性，且单独存在时不患病。有人认为继发位点不能改变该病的表现，但也有人认为可增强表型表达的可能性可起媒介作用或有低危险性。 医学百科网 | YxBaike.Com

该病遗传共性为母系遗传和倾向于男性发病，临床上一般可分临床前期、急性期和亚急性期、慢性萎缩期。其特征呈无痛性视神经病变，急性期视力可急剧下降至仅见指数。视力虽不同程度减退大多数(占98%)在0.1左右，很少有全盲者。自发视力恢复可存在，特别是见于儿童期发病，更与不同位点突变有关。视盘充血，盘周有毛细血管扩张及神经纤维肿胀，视网膜动静脉不同程度迂曲扩张。视野异常可有各种类型，以中心暗点和旁中心暗点最多见色觉障碍常见为后天获得性，病情好转，色觉障碍也随之好转，常以红绿色盲多见。对家系中未发病者，如检查发现色觉障碍，视力虽无变化也应随访LHON早期是视网膜受累，其后继发视神经病变，称为视神经网膜病(neuroretinopathy)。VEP检查有助于了解视功能的状况，对亚临床或隐匿性病例更有特殊诊断价值。

1.显性遗传性视神经萎缩(dominant optic atrophy)  较为少见是一种视神经的生活力缺失(abiotrophy)。多发生于10岁以前多数在4～6岁开始发生双眼中等程度的视力障碍，大约40%的病人视力在0.3以上，仅15%视力损害较重，低于0.1以下。据统计未见有视力降至手动及光觉者。 医学百科网 | YxBaike.Com

外眼及眼前节正常。眼底表现为视盘颞侧轻微苍白，少数视力障碍严重者可伴有眼球震颤。视野检查可查见中心、旁中心或哑铃型暗点白色周围视野正常，但因病人有蓝色盲，因此蓝色周围视野反较红色视野为小。利用图形及闪光VEP检查，可查出病人的VEP振幅较低，峰潜时延长 医学百科网 | YxBaike.Com

2.隐性遗传性视神经萎缩(recessive optic atrophy)  更为罕见，多在出生后或3～4岁以前发病因此又称为先天性隐性遗传性视神经萎缩。半数以上的病人父母有血缘关系。病人视力多有严重损害或完全失明，并有眼球震颤。如果能查视野，可见视野缩小及旁中心暗点眼底表现视神经全部萎缩、凹陷和视网膜血管变细。因此有时易与毯层视网膜变性相混淆，但ERG可作鉴别：LEBER遗传性视神经病变ERG正常，而毯层视网膜变性者ERG熄灭

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LHON家系成员可表现有其他的神经异常，如外周神经病变、头痛、偏头痛、智力障碍、震颤、癫痫、耳聋脊髓后柱受累、小脑性共济失调运动失调、肌张力障碍、膀胱无力征等，其他尚可见心脏传导障碍，多发生在11778位点突变；3460位点突变者易患预激综合征在LHON家系中可见有类似多发性硬化的脱髓鞘疾病。临床上有报道在发生视神经病变的同时可见与多发性硬化(MS)相符的症状和体征。这些患者的脑脊液及磁共振成像检查可发现多发性硬化的典型表现，人群调查中未显示在多发性硬化患者中mtDNA突变发生率有所增加看来该两病之间并不一定有联系，但可合并发生。MS患者如合并LHON位点突变，其视神经炎的预后会更差尚可见有些合并严重神经系统异常的LHON，被称为Leber综合征。如视神经病变尚有运动失调、痉挛、精神障碍骨骼肌异常、急性婴儿脑病发作。

有人认为该病原发于视网膜血管的改变而称为“毛细血管扩张性微血管病变”，此种微血管病变在发病前即可出现因此对该病家族成员应仔细地追踪检查眼底Smith认为早期可有视盘周围毛细血管扩张性微动脉血管改变，视盘周围视网膜神经纤维层肿胀和视盘无渗漏三联征。慢性期则逐渐视盘色淡甚至苍白。 医学百科网 | YxBaike.Com

并发症 多发展为视神经萎缩也可见急性球后视神经炎。

诊断 主要根据病史、临床表现以及mtDNA实验室检查结果判定诊断。 医学百科网 | YxBaike.Com

1. PCR-SSCP分析  是检测mtDNA 片段序列变化或突变的一种简单而灵敏的基因突变的筛选方法，并有不少改良的方法对病史已明确的LHON进行mtDNA分子遗传学检测较易获得阳性结果，MaeⅢ识别终点的产生提高了诊断精确度，可避免假阳性或假阴性。

2.脑脊液免疫球蛋白及细胞学检查。 医学百科网 | YxBaike.Com

其它辅助检查 医学百科网 | YxBaike.Com

1.眼底荧光血管造影(FFA)  在急性期视盘呈强荧光，血管高度扩张，视盘黄斑束毛细血管充盈、延缓缺损等，FFA检查可早期发现有发病可能的患者及携带者，因此可用于遗传咨询对无症状而有轻微血管改变者，有可能在数年后发病。 医学百科网 | YxBaike.Com

2.脑诱发电位(EPS)以及头颅CT，MRI检查  部分病例可发现与多发性硬化相符的情况。 医学百科网 | YxBaike.Com

3.视网膜电图(ERG)检查  可用于鉴别诊断。

LEBER遗传性视神经病变至今尚无有效的治疗方法。因为有些病人在病程中视力可以自然恢复，所以对任何治疗效果的评价均应慎重。此病被作为基因治疗的重点研究对象之一。 医学百科网 | YxBaike.Com

为减少对视神经的毒性损害，应告诫患者戒烟和戒酒。虽然临床有使用神经营养药物治疗，但并无肯定的疗效。日本对于急性期病例使用血管扩张剂艾地苯醌(idebenone)联合维生素B2、维生素C、泛癸利酮（辅酶Q10）和前列腺素类的降眼压药异丙乌诺前列酮(Isopropyl unoprostone)，旨在缩短视力恢复的时间。 医学百科网 | YxBaike.Com

有些Leber遗传性视神经病变病人，在视力减退数月甚至数年以后，视力可以部分甚至全部恢复。这种视力部分或全部恢复的病例，据统计可分别为29%及12%。视力一旦有所恢复通常很少会再减退。

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戒烟、戒酒或许有效，对女性患者如已证实为女性携带者应进行产前检查，以利优生。

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